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三羧酸循环


1 基本介绍

Kerbs Cycle 柠 檬 酸 循 环

(tricarboxylicacidcycle) : 也称为三 羧酸循环( tricarboxylicacidcycle , TCA) , Krebs 循环。是用于将乙酰 CoA 中的乙酰基氧化成二氧化碳和 还原当量的酶促反应的循环系统,该 循环的第一步是由乙酰 CoA 与草酰

乙酸缩合形成柠檬酸。反应物乙酰辅 酶 A(cetyl-CoA)(一分子辅酶 A 和一 个乙酰相连)是糖类、 脂类、 氨基酸代

谢的共同的中间产物,进入循环后会 被分解最终生成产物二氧化碳并产 生 H,H 将传递给辅酶--尼克酰胺腺 嘌呤二核苷酸(NAD+) 和黄素腺嘌呤 二核苷酸(FAD) ,使之成为 NADH + H+ 和 FADH2 。 NADH + H+ 和 FADH2 携带 H 进入呼吸链,呼吸链 将电子传递给 O2 产生水,同时偶联 氧化磷酸化产生 ATP,提供能量。 真核生物的线粒体和原核生物的细 胞质是三羧酸循环的场所。它是呼吸 作用过程中的一步,但在需氧型生物 中,它先于呼吸链发生。厌氧型生物 则首先遵循同样的途径分解高能有 机化合物,例如糖酵解,但之后并不

进行三羧酸循环,而是进行不需要氧 气参与的发酵过程。 2 发现过程

三羧酸循环 如果国泰民安,克雷布斯博士也许一 辈子就是一位普通的医生。但是第二 次世界大战爆发了,他受到纳粹的迫 害,不得不逃往英国。在德国,他是 位非常优秀的医生,但是在英国,由 于没有行医许可证,得不到社会的承 认。他只好打消当一名每天给患者看 病的医生的念头,转而从事基础医学

的研究。 刚开始选择课题时,仅仅出于对食物 在体内究竟是如何变成水和二氧化 碳的现象充满了兴趣,他毫不犹豫地 选择了这个课题,并且着手调查前人 研究这一课题的各种材料。有的学者 报告说:“A 物质经过氧化变成了 B 物质。”有的学者说:“C 物质经过氧 化变成了 D 物质, 然后又进一步变成 E 物质。”还有的学者认为:“C 物质 是从 B 物质中得到的。或者可以说, 是 F 物质变成了 G 物质。”另外一些 学者则认为,是“G 物质经过氧化变 成 A 物质”等等。看着来自四面八方 的研究报告,克雷布斯想,如果把这

些零散的数据整理出来,说不定可以 发现食物代谢的结构。就像玩解谜游 戏那样,克雷布斯将这些数据仔细整 理了一番,结果发现食物在体内是按 F、G、A、B、C、D、E 这样一个顺 序变化的。 再仔细了解从 A 到 F 这些 化学物质,发现 E 和 F 之间断了链。 如果 E 和 F 之间存在一种 X 物质, 那 么,这条食物循环反应链就完整了。 马上集中精力,全力寻找 X 物质。4 年后终于查明,X 物质就是如今放在 饮料中作为酸味添加剂的柠檬酸。他 完成了食物的循环链,并且将它命名 为柠檬酸循环。克雷布斯的循环理论 解释了食物在体内进入柠檬酸循环

后,按照 A、B、C、D、E、X、F、 G 的顺序循环反应,最终氧化成二氧 化碳和水。他的伟大不仅仅是发现了 几个化学物质的变化,而且在于将每 一个活的变化整理出来,找出了可以 解释动态生命现象的结构。由于这一 业绩,他在 1953 年获诺贝尔生理学 或医学奖。柠檬酸循环也叫三羧酸循 环或 TCA 循环。进入体内的营养成 分在糖酵解 → 柠檬酸循环 → 电子传 递系统等一系列呼吸作用下得到分 解,产生能量。 3 定义 三羧酸循环( tricarboxylicacidcycle acid cycle ,TCA cycle,TCA 循环)

是一个由一系列酶促反应构成的循 环反应系统,在该反应过程中,首先 由乙酰辅酶 A 与草酰乙酸缩合生成含 有 3 个羧基的柠檬酸, 经过 4 次脱氢, 2 次脱羧,生成四分子还原当量和 2 分子 CO2, 重新生成草酰乙酸的这一 循环反应过程成为三羧酸循环。 4 化学反应 乙酰辅酶 A 在循环中出现: 柠檬酸(I) 是循环中第一个产物,它是通

化学反应 过草酰乙酸(X)和乙酰辅酶 A(XI)的乙 酰基间的缩合反应生成的。如上所

述, 乙酰辅酶 A 是早先进行的糖酵解, 蛋白质代谢或脂肪酸代谢的一个产 物。 化学反应 5 生理意义 1.三大营养素的最终代谢通路 糖、脂肪和蛋白质在分解代谢过程都 先生成乙酰辅酶 A,乙酰辅酶 A 与草 酰乙酸结合进入三羧酸循环而彻底 氧化。所以三羧酸循环是糖、脂肪和 蛋白质分解的共同通路。 2.糖、脂肪和氨基酸代谢的联系通 路 三羧酸循环另一重要功能是为其他 合成代谢提供小分子前

谷氨酸 体。 α-酮戊二酸和草酰乙酸分别是合 成谷氨酸和天冬氨酸的前体;草酰乙 酸先转变成丙酮酸再合成丙氨酸;许 多氨基酸通过草酰乙酸可异生成糖。 所以三羧酸循环是糖、 脂肪酸(不能异 生成糖 )和某些氨基酸相互转变的代 谢枢纽。 6 循环过程

乙酰-CoA 进入由一连串反应构成的 循环体系, 被氧化生成 H?O 和 CO?。 由于这个循环反应开始于乙酰 CoA 与草酰乙酸(oxaloaceticacid)缩合生 成的含有三个羧基的柠檬酸,因此称 之为三羧酸循环或柠檬酸循环 (citratecycle)。在三羧酸循环中,柠 檬酸合成酶催化的反应是关键步骤, 草酰乙酸的供应有利于循环顺利进 行。其详细过程如下: 1、乙酰-CoA 进入三羧酸循环

乙酰 CoA 具有硫酯键,乙酰基有足 够能量与草酰乙酸的羧基进行醛醇 型缩合。首先柠檬酸合酶的组氨酸残 基作为碱基与乙酰-CoA 作用,使乙 酰-CoA 的甲基上失去一个 H+, 生成 的碳阴离子对草酰乙酸的羰基碳进 行亲核攻击,生成柠檬酰-CoA 中间 体,然后高能硫酯键水解放出游离的 柠檬酸,使反应不可逆地向右进行。 该 反 应 由 柠 檬 酸 合 酶 (citratesynthase) 催化,是很强的放 能反应。由草酰乙酸和乙酰-CoA 合 成柠檬酸是三羧酸循环的重要调节 点,柠檬酸合酶是一个变构酶,ATP 是柠檬酸合酶的变构抑制剂,此外,

α-酮戊二酸、 NADH 能变构抑制其活 性,长链脂酰-CoA 也可抑制它的活 性,AMP 可对抗 ATP 的抑制而起激 活作用。 2、异柠檬酸形成 柠檬酸的叔醇基不易氧化,转变成异 柠檬酸而使叔醇变成仲醇,就易于氧 化,此反应由顺乌头酸酶催化,为一

可逆反应。 3、第一次氧化脱羧 在异柠檬酸脱氢酶作用下,异柠檬酸

的仲醇氧化成羰基,生成草酰琥珀酸 (oxalosuccinicacid)的中间产物,后 者在同一酶表面,快速脱羧生成 α酮戊二酸 (α-ketoglutarate) 、 NADH 和 CO2,此反应为 β-氧化脱羧,此 酶需要镁离子作为激活剂。此反应是 不可逆的,是三羧酸循环中的限速步 骤, ADP 是异柠檬酸脱氢酶的激活 剂, 而 ATP, NADH 是此酶的抑制剂。 4、第二次氧化脱羧 在 α-酮戊二酸脱氢酶系作用下,α酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰 -CoA、NADH·H+和 CO?,反应过程 完全类似于丙酮酸脱氢酶系催化的 氧化脱羧,属于 α?氧化脱羧,氧化

产生的能量中一部分储存于琥珀酰 coa 的高能硫酯键中。 α-酮戊二酸脱 氢酶系也由三个酶 (α-酮戊二酸脱羧 酶、硫辛酸琥珀酰基转移酶、二氢硫 辛酸脱氢酶 ) 和五个辅酶 (tpp 、硫辛 酸、hscoa、NAD+、FAD)组成。此 反应也是不可逆的。 α-酮戊二酸脱氢 酶复合体受 ATP、GTP、NADH 和琥 珀酰 -CoA 抑制,但其不受磷酸化 / 去磷酸化的调控。 5、底物磷酸化生成 ATP 在 琥 珀 酸 硫 激 酶

(succinatethiokinase) 的作用下,琥 珀酰-CoA 的硫酯键水解,释放的自 由能用于合成 gtp,在细菌

和高等生物可直接生成 ATP,在哺乳 动物中,先生成 GTP,再生成 ATP, 此时,琥珀酰-CoA 生成琥珀酸和辅 酶 A。 6、琥珀酸脱氢 琥 珀 酸 脱 氢 酶

(succinatedehydrogenase) 催 化 琥 珀酸氧化成为延胡索酸。该酶结合在 线粒体内膜上,而其他三羧酸循环的 酶则都是存在线粒体基质中的,这酶 含有铁硫中心和共价结合的 fad,来 自琥珀酸的电子通过 fad 和铁硫中

心,然后进入电子传递链到 O?,丙 二酸是琥珀酸的类似物,是琥珀酸脱 氢酶强有力的竞争性抑制物,所以可 以阻断三羧酸循环。 7、延胡索酸的水化 延胡索酸酶仅对延胡索酸的反式双 键起作用,而对顺丁烯二酸(马来酸) 则无催化作用,因而是高度立体特异 性的。 8、草酰乙酸再生 在 苹 果 酸 脱 氢 酶

(malicdehydrogenase)作用下, 苹果 酸仲醇基脱氢氧化成羰基,生成草酰 乙酸 (oxalocetate), NAD+是脱氢酶 的辅酶,接受氢成为 NADH·H+( 图

4-5)。 在此循环中,最初草酰乙酸因参加反 应而消耗,但经过循环又重新生成。 所以每循环一次,净结果为 1 个乙酰 基通过两次脱羧而被消耗。循环中有 机酸脱羧产生的二氧化碳,是机体中 二氧化碳的主要来源。在三羧酸循环 中,共有 4 次脱氢反应,脱下的氢原 子以 NADH+H+和 FADH2 的形

三羧酸循环 式进入呼吸链,最后传递给氧生成 水,在此过程中释放的能量可以合成

ATP。 乙酰辅酶 A 不仅来自糖的分解, 也可由脂肪酸和氨基酸的分解代谢 中产生,都进入三羧酸循环彻底氧 化。并且,凡是能转变成三羧酸循环 中任何一种中间代谢物的物质都能 通过三羧酸循环而被氧化。所以三羧 酸循环实际是糖、脂、蛋白质等有机 物在生物体内末端氧化的共同途径。 三羧酸循环既是分解代谢途径,但又 为一些物质的生物合成提供了前体 分子。如草酰乙酸是合成天冬氨酸的 前体, α-酮戊二酸是合成谷氨酸的前 体。一些氨基酸还可通过此途径转化 成糖。 7 循环总结





-CoA+3NAD++FAD+ADP+Pi—→2 CO2+3NADH+FADH2+ATP+2H++C oA-SH 1、 CO?的生成,循环中有两次脱羧 基反应(反应 3 和反应 4)两次都同时 有脱氢作用,但作用的机理不同,由 异柠檬酸脱氢酶所催化的 β 氧化脱 羧,辅酶是 nad+,它们先使底物脱 氢生成草酰琥珀酸,然后在 Mn2+或 Mg2+的协同下,脱去羧基,生成 α酮戊二酸。 α-酮戊二酸脱氢酶系所催 化的 α 氧化脱羧反应和前述丙酮酸脱 氢酶系所催经的反应基本相同。应当 指出,通过脱羧作用生成 CO?,是机

体内产生 CO? 的普遍规律,由此可 见, 机体 CO?的生成与体外燃烧生成 Co2 的过程截然不同。 2、三羧酸循环的四次脱氢,其中三 对氢原子以 NAD+为受氢体,一对以 FAD 为受氢体,分别还原生成 NA

DH+H+和 FADH2。它们又经线粒体 内递氢体系传递,最终与氧结合生成 水,在此过程中释放出来的能量使 adp 和 pi 结 合 生 成 ATP , 凡 NADH+H+参与的递氢体系, 每 2H 氧

化成一分子 H?O, 生成分子 2.5ATP, 而 FADH2 参与的递氢体系则生成 1.5 分子 ATP,再加上三羧酸循环中 一次底物磷酸化产生一分子 ATP,那 么,一分子柠檬酸参与三羧酸循环, 直至循环终末共生成 10 分子 ATP。 3、 乙酰-CoA 中乙酰基的碳原子, 乙 酰-CoA 进入循环,与四碳受体分子 草酰乙酸缩合,生成六碳的柠檬酸, 在三羧酸循环中有二次脱羧生成 2 分 子 CO?, 与进入循环的二碳乙酰基的 碳原子数相等, 但是, 以 Co2 方式失 去的碳并非来自乙酰基的两个碳原 子,而是来自草酰乙酸。 4、三羧酸循环的中间产物,从理论

上讲,可以循环不消耗,但是由于循 环中的某些组成成分还可参与合成 其他物质,而其他物质也可不断通过 多种途径而生成中间产物,所以说三 羧酸循环组成成分处于不断更新之 中。 例如草酰乙酸——→天门冬氨酸 α-酮戊二酸——→谷氨酸 草酰乙酸——→丙酮酸——→丙氨酸 其中丙酮酸羧化酶催化的生成草酰 乙酸的反应最为重要。因为草酰乙酸 的含量多少,直接影响循环的速度, 因此不断补充草酰乙酸是使三羧酸 循环得以顺利进行的关键。三羧酸循 环中生成的苹果酸和草酰乙酸也可

以脱羧生成丙酮酸,再参与合成许多 其他物质或进一步氧化。 8 生理意义 1、三羧酸循环是生物机体获取能量 的主要方式。1 个分子葡萄糖经无氧 酵解净生成 2 个分子 ATP, 而有氧氧 化可净生成 38 个 ATP(不同生物化 学书籍上数字不同,近年来大多数倾 向于 32 个 ATP) , 其中三羧酸循环生 成 24 个 ATP,在一般生理条件下, 许多组织细胞皆从糖的有氧氧化获 得能量。糖的有氧氧化不但释能效率 高,而且逐步释能,并逐步储存于 ATP 分子中,因此能的利用率也很 高。

2、三羧酸循环是糖,脂肪和蛋白质 三种主要有机物在体内彻底氧化的 共同代谢途径,三羧酸循环的起始物 乙酰-CoA,不但是糖氧化分解产物, 它也可来自脂肪的甘油、脂肪酸和来 自蛋白质的某些氨基酸代谢,因此三 羧酸循环实际上是三种主要有机物 在体内氧化供能的共同通路,估计人 体内 2/3 的有机物是通过三羧酸循环 而被分解的。 3、三羧酸循环是体内三种主要有机 物互变的联络机构,因糖和甘油在体 内代谢可生成 α-酮戊二酸及草酰乙 酸等三羧酸循环的中间产物,这些中 间产物可以转变成为某些氨基酸;而

有些氨基酸又可通过不同途径变成 α-酮戊二酸和草酰乙酸, 再经糖异生 的途径生成糖或转变成甘油,因此三 羧酸循环不仅是三种主要的有机物 分解代谢的最终共同途径,而且也是 它们互变的联络机构。 9 调节功能

三羧酸循环(17 张) 糖有氧氧化分为两个阶段,第一阶段 糖酵解途径的调节在糖酵解部分已

探讨过,下面主要讨论第二阶段丙酸 酸氧化脱羧生成乙酰-CoA 并进入三 羧酸循环的一系列反应的调节。丙酮 酸脱氢酶复合体、柠檬酸合成酶、异 柠檬酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶 复合体是这一过程的限速酶。 丙酮酸脱氢酶复合体受别构调控也 受化学修饰调控,该酶复合体受它的 催化产物 ATP、乙酰-CoA 和 NADH 有力的抑制,这种别构抑制可被长链 脂肪酸所增强,当进入三羧酸循环的 乙酰-CoA 减少,而 AMP、CoA 和 NAD+堆积,酶复合体就被别构激活, 除上述别位调节,在脊椎动物还有第 二层次的调节,即酶蛋白的化学修

饰,PDH 含有两个亚基,其中一个亚 基上特定的一个丝氨酸残基经磷酸 化后,酶活性就受抑制,脱磷酸化活 性就恢复,磷酸化 -脱磷酸化作用是 由特异的磷酸激酶和磷酸蛋白磷酸 酶分别催化的,它们实际上也是丙酮 酸酶复合体的组成,即前已述及的调 节蛋白,激酶受 ATP 别构激活,当 ATP 高时,PDH 就磷酸化而被激活, 当 ATP 浓度下降,激酶活性也降低, 而磷酸酶除去 PDH 上磷酸,PDH 又 被激活了。 对三羧酸循环中柠檬酸合成酶、异柠 檬酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶的 调节,主要通过产物的反馈抑制来实

现的,而三羧酸循环是机体产能的主 要 方 式 。 因 此 ATP/ADP 与

NADH/NAD+两者的比值是其主要调 节物。ATP/ADP 比值升高,抑制柠 檬酸合成酶和异柠檬酶脱氢酶活性, 反之 ATP/ADP 比值下降可激活上述 两个酶。NADH/NAD+比值升高抑制 柠檬酸合成酶和 α-酮戊二酸脱氢酶 活 性 , 除 上 述 ATP/ADP 与

NADH/NAD+之外其它一些代谢产物 对酶的活性也有影响,如柠檬酸抑制 柠檬酸合成酶活性,而琥珀酰 -CoA 抑制 α-酮戊二酸脱氢酶活性。总之, 组织中代谢产物决定循环反应的速 度,以便调节机体 ATP 和 NADH 浓

度,保证机体能量供给。 10 生物学意义 1. 三羧酸循环是机体将糖或其他物 质氧化而获得能量的最有效方式。在 糖代谢中,糖经此途径氧化产生的能 量最多。毎分子葡萄糖经有氧氧化生 成 H2O 和 CO2 时,可净产生 32 分 子 ATP(原核好气性生物)或 30 分 子 ATP(真核生物) 。 2.三羧酸循环是糖、脂和蛋白质三大 类物质代谢与转化的枢纽。一方面, 此循环的中间产物(如草酰乙酸、α酮戊二酸、丙酮酸、乙酰 CoA 等) 是合成糖、氨基酸、脂肪等的原料。 另一方面,该循环是糖、蛋白质和、

和脂肪彻底氧化分解的共同途径:蛋 白质的水解产物(如谷氨酸、天冬氨 酸、丙氨酸等脱氨后或转氨后的碳 架)要通过三羧酸循环才能被彻底氧 化;脂肪酸分解后的产物脂肪酸经 β 氧化后生成乙酰 COA 以及甘油,也 要经过三羧酸循环而被彻底氧化。 因此,三羧酸循环是联系三大物质代 谢的的枢纽。在植物体内,三羧酸循 环中间产物(如柠檬酸、苹果酸等) 既是生物氧化机质,也是一定生长发 育时期特定器官中的积累物质,如柠 檬、苹果分别含有柠檬酸和苹果酸。


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