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抗心律失常药


抗心律失常药 Antiarrhythmics

2013-11-29

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学习的重点
?必须掌握 ?动作电位各相形成与离子流的关系 ?抗心律失常药的分类及作用机制 ?各类抗心律失常药的代表药物的药理作用、体 内过程、临床应用和不良反应

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2<

br />
心律失常分类
缓慢型(<60次/分) ? 窦性心动过缓、 ? 传导阻滞分 I、II 、 ? III 度传导阻滞 , 治疗药物 ? 阿托品 ? 异丙肾上腺素。 快速型(>100次/分)
? 房性早搏 ? 心房纤颤、心房扑动、 ? 室上性心动过速 ? 室性早搏 ? 室性心动过速 ? 心室颤动

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心律失常对循环的影响
?心律失常时心脏泵血功能发生障碍 ?心率变化 ? 心动过速?舒张期缩短?冠脉供血? ? 心动过缓?心搏量? ?外周重要脏器供血? ?心动规律变化 ? 房室收缩不协调、传导阻滞?心室充盈量? ?心脏收缩功能丧失 ? 房颤?心室舒张期充盈量??心搏量? ? 室颤?功能上等于停搏

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第一节 心律失常的 电生理学基础

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正常心肌电生理
心肌细胞 ? 工作细胞 ? 特殊传导系统
? 窦房结、房室交界 ? 房室束支(His束) ? 浦肯野纤维

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心肌细胞膜电位
? 静息电位(RMP) ? 细胞在静息时,膜电 位呈外正内负的极化 状态,所测得的电位 差为静息膜电位。 ? 动作电位(AP) ? 心肌细胞兴奋引起膜 去极和复极过程形成 动作电位。
1 0mV 0 2
100ms

3 4 Na+ Na+

-85mV Na+ Ca2+ Outside
Membrance

inside

K+
K+,ClChannel currents Pump

Ca2+
Exchanger

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心肌动作电位与心电图

? The AV-node action potential ascending phase is essentially 2013-11-29 dependent on Ca++ entry.

8

mv

30
0
0相 Na+内流

1相 K+外流 2相 K+外流,Ca2+内流

3相 K+外流
APD

-70 -90

4相

1

2

0 3

4

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窦房结细胞AP的形成
Ca2+ 内流
SA 结细胞膜电位 (mV)

0

K+ 外流

-50

If 起搏电流
200 msec
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心肌细胞电生理特性
1)自律性:主要是由4相自动除极速率决定 快反应自律细胞:心房传导组织、房室束、浦氏 纤维,除极是由快速Na+内流所致。 慢反应自律细胞:窦房结、房室结等,除极由缓 慢Ca2+内流所致。 2)传导性:0相去极化速率决定传导性 0相上升速度快,幅度大 ? 传导快

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3)不应期(与兴奋性) ERP (effective refractory period)
ERP

?ERP尚未终了时,期前冲动只 可引起不可扩布的局部反应 ?ERP终了,4相开始前,可引起 可扩布反应,但0相上升慢、 低 ?4相开始后,膜电位已到静止 电位,反应接近正常。

心律失常的发生机制
?冲动形成障碍 ?自律性异常 ?后除极与触发活动 ?冲动传导障碍 ?单纯性传导障碍 ?折返激动 ?分子水平障碍 ?基因缺陷 ?离子靶点异常
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(一)冲动形成障碍
1. 自律性异常: ①正常自律机制改变:植物神经、电解质、缺 氧等?速率?; ②异常自律机制改变:非自律细胞静息膜电位 (RMP)减小到-60mV以下,也会出现异常 自律性,向周围组织扩布而发生心律失常。

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(一)冲动形成障碍
2. 后除极和触发活动(triggered activity)

①后除极:在一个AP中,继0相除极后的除极。
特点:频率较快、振幅较小的振荡性波动,易引 起异常冲动发放,引起触发活动。

根据后除极发生时间的不同分为:
早后除极(early afterdepolarization, EAD)

迟后除极(delayed afterdepolarization, DAD)
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?早后除极(EAD)特点: ?发生在完全复极之前的2相或3相中; ?主要由Ca2+内流增多所引起;药物、低血钾均 可引起 ?最大舒张电位水平较高(负值较小),除极频 率快,振幅小。
A B C

早后除极与触发活动

迟后除极与触发活动
?迟后除极(DAD)特点: ?发生在完全复极的4相中(舒张早期); ?细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致; ?最大舒张电位水平较低(负值大), 除极振幅较 大。
A B

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(二)冲动传导障碍
1.单纯性传导障碍 可能与邻近细胞不应期长短不一或病变 引起传导减慢有关。 2.折返激动(reentry)
?病理基础: ?解剖上的环形通路(reentry circuit) ?某分支发生单向传导阻滞 ?邻近心肌细胞的ERP长短不一(复极不均一)

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(三)分子水平障碍
?基因缺陷 ?Q-T间期延长综合症(Long Q-T Syndrome) 是目前已肯定的,由基因缺陷引起的心肌复极 异常疾病 ?有3个突变基因:
? 第3号染色体:SCN5A基因,编码钠通道 ? 第7号染色体:HERG基因,编码Ikr钾通道 ? 第11号染色体:KVLQT1基因,编码Iks钾通道

?心肌细胞膜上离子通道 ?正常的平衡状态出现异常,则可发生心律失常 ?这也是药物作用的理想靶点
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第二节 抗心律失常药物分类
根据Vaughan Williams分类法,分为以下几类: ? Ⅰ类(钠通道阻滞药),又分Ia、Ib、Ic 三个亚类 Ia 适度阻钠;奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib 轻度阻钠;利多卡因、苯妥英钠 Ic 重度阻钠;氟卡尼、普罗帕酮 ? Ⅱ类(β受体阻断药)普萘洛尔 ? Ⅲ类(延长APD的药物)胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺 ? Ⅳ类(钙通道阻滞药)维拉帕米、地尔硫卓 ? 其他类:腺苷

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Classification of antiarrhythmic drugs

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第三节 常用抗心律失常药

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Ⅰ类 钠通道阻滞药—Ⅰa类
共性:适度阻滞钠通道;↓K+、Ca2+通透性, 延长ERP;膜稳定/局麻

奎尼丁(Quinidine) 普鲁卡因胺(Procainamide) 丙吡胺(disopyramide)

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奎尼丁(Quinidine)
?药理作用 ?低浓度:阻滞INa、Ikr; ?高浓度:阻滞Iks, Ik1, Ito, ICa,L, Ikur;抗胆碱作用;阻 断?受体 ?产生的药理效应 ①?自律性: ②?传导:抗胆碱?用前先服强心苷抑制房室传导; 变单向为双向传导阻滞,消除折返。 ③?不应期:延长APD及ERP。ECG Q-T间期延长; 取消折返。 ④ 负性肌力
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1

2
3 4

0

R

T

J
Q

QRS: 0相 J点: 1相 S-T段: 2相 T波: 3相 T波~下I个兴奋开始: 4相 Q-T间期: APD

S
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AP与ECG的关系
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:给药前 :给药后

Quinidine 对心室肌细胞APD,ERP和 ECG 的影响
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奎尼丁(Quinidine)
?临床用途: ?广谱,治疗各种快速心律失常 ?不良反应 1. 消化道症状 2. 金鸡纳反应:头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、 视力模糊等 3. 各种心律失常:室性心动过速,室颤??“奎 尼丁晕厥”。抢救措施:异丙/阿托品/电复律 4. 低血压:阻断?-受体,?心肌收缩力。

心率<60次/分;SBP < 90mmHg; Q-T > 30% 停药!
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普鲁卡因胺(Procainamide)
药理作用:特点(与奎尼丁比较)
?对心肌作用与奎尼丁相似;无抗?受体及胆碱作 用。

临床应用:主要用于室性心动过速,作用快 不良反应:较奎尼丁少且轻

丙吡胺(Disopyramide)
与奎尼丁作用相似,延长APD、ERP程度同;有明显抗 胆碱作用。 用于室早、室性、室上性心动过速
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Ⅰ类 钠通道阻滞药—Ⅰb类
?共性:抑钠(轻度阻滞钠通道)促钾;膜稳定/

局麻

利多卡因 (lidocaine)
?药理作用:主要作用于希-浦系统 ?机制: ↓Na+ ,↑K+ ; ↓IK(ATP)

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利多卡因(Lidocaine)
1. ↓自律性: ①↑K+外流?最大舒张电位↑?远离阈电位?自律性↓ ②↓Na+内流?↓4相去极斜率—自律性↓

2. 传导性:
治疗量:无影响 高浓度:↓传导 细胞外高K+→↓传导 细胞外低K+/损伤→↑传导 心梗缺血→↓传导

3. APD和ERP:
↑K+外流>轻度↓2相Na+内流—APD↓>ERP↓ ERP/ APD比值↑(相对延长)? (折返↓)
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0mV

– :给药前 – :给药后

-85mV

Lidocaine 对心室肌细胞APD 和ERP 及ECG的影响
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利多卡因(Lidocaine)
?体内过程 ?首过消除明显,静脉给药(缓慢!) ?临床应用 ?主要用于室性心律失常,如急性心梗或强心 苷中毒所致室性心动过速或室颤。 ?不良反应 1 肝功能不良时,易引起头昏、嗜睡、激动不 安、感觉异常 2 过量抑制心脏:↓心率、房室传导阻滞、低 血压 3 禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。
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苯妥英钠 phenytoin sodium
? 药理作用:膜稳定作用(↓Na+,↑K+) 1.仅作用于希-浦系统;↓自律性,↓APD、ERP 2.增加房室结0相除极速率,加快传导 3.加快强心苷中毒所致0期除极减慢,改善传导 ? 临床应用 ? 主要用于室性心律失常。特别是对强心苷中毒所致的室性心律失 常为首选。
? 机制:与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶

? 不良反应 ? 静注过快可引起低血压、窦性心动过缓 ? 孕妇禁用(致畸) ? 其他不良反应见抗癫痫药章节
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美西律 (Mexiletine)
?又称慢心律、脉律定 ?化学结构和电生理作用与利多卡因似, ?可口服,常用于维持利多卡因的疗效。

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Ⅰ类 钠通道阻滞药—Ⅰc类
(明显阻滞钠通道)

普罗帕酮(propafenone,心律平)
?药理作用:具局麻作用 1. ?浦氏纤维自律性; 2. ?心房、心室、浦氏纤维传导速度; 3. 延长APD和ERP; 4. 轻度肾上腺素?-受体阻断作用和钙通道阻滞

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?体内过程:首过效应明显,血浆蛋白结合率

>90% ?临床应用:室上性和室性早搏、心动过速; 预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。 ?不良反应:
?消化道反应 ?严重可致传导阻滞,心衰加重 ?由于其减慢传导程度超过延长ERP程度,易引 起折返,而引发心律失常。

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CAST: Cardiac arrhythmia suppression Test

氟卡尼(flecainide)
? 对INa、 Ikr、Ito及Iks明显抑制。↓Ik(ATP)

? 明显阻钠,↓心房、心室及希-浦系统Vmax而↓传导;↓自

律性;延长APD。 ? 用于顽固性心律失常或其他药无效时。 ? CAST 临床试验(1989)发现该药致心律失常发生率高, 主要和抑制INa及Ikr有关。

恩卡尼(encainide)
广谱。同样有明显的致心律失常作用
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Ⅱ类 ?-肾上腺素受体阻断药
共性:阻断β受体,阻滞钠通道,缩短复极过程 普萘洛尔 propranolol
? 药理作用

机制:①竞争性阻断β受体,↓心率、↓房室传导 ②抑制Na+内流,具膜稳定作用。

1.↓窦房结、心房和浦氏f自律性,运动和情绪激动时明显; ↓儿茶酚胺所致DAD而防止触发
2.↓房室结、浦氏纤维传导,

3.↑房室结ERP。
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?临床应用
?主要用于室上性心律失常
?对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤等 引起的窦性心动过速效果良好

?不良反应 ?窦性心动过缓、房室传导阻滞,并能诱发心衰 和哮喘。长期应用影响脂质代谢和糖代谢。停 药有反跳。
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?其他?-受体阻滞药 ?阿替洛尔(Atenolol)
?艾司洛尔(Esmolol)
? 短效?1-受体阻滞药 ? 长效选择性?1-受体阻滞药

?用途、不良反应与普萘洛尔相同

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Ⅲ类 延长动作电位时程药
共性:又称钾通道阻滞药,明显延长APD和ERP,对AP幅度 和去极化速率影响小。

胺碘酮(amiodarone)
?药理作用: 阻滞Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik(Ach),非竞争性阻断?、?受体。抑制 Na+、Ca2+通道 1.↓窦房结和浦氏纤维自律性; 2.↓房室结、浦氏纤维传导速度; 3.显著↑APD和ERP;无翻转使用依赖性 4.扩张血管,冠状A,↑冠脉血流量,↓心肌耗氧量
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?临床应用:广谱 ?用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好,对预激综合征 引起者效更佳。 ?对室性心动过速,室早亦有效。 ?不良反应:与剂量及用药时间有关 ?常见窦性心动过缓,房室传导阻滞,Q-T间期延长,偶见尖 端扭转型心律失常。 ?长期用可见角膜褐色微粒沉着,停药消退。 ?少数有甲亢或甲减,监测血清T3,T4 。 ?偶见间质性肺炎或肺纤维化,定期测肺功能和X光检查。
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索他洛尔 sotalol
? 选择性阻滞IKr,非选择性强效阻断β受体。 ? 明显↑APD及ERP,↓窦房结及浦氏纤维的自律性,↓房室传

导,延长房室不应期而中止折返。 ? 用于室性、室上性心动过速及房颤。 ? 不良反应较少,少数Q-T间期延长者可出现TdP。

溴苄胺 bretylium
延长APD、ERP,提高室颤阈值,增强心肌收缩力; 用于利多卡因或电除颤无效者
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Ⅳ类 钙通道阻滞药(CCB)
维拉帕米 verapamil
?药理作用: ?抑制ICa,L;抑制Ikr ①?自律性; ②?0相Vmax,?窦房结、房室结传导; ③?ERP。

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?临床应用: ?阵发性室上性心动过速首选药 ?室上性和房室结折返激动引起的心律失常效佳
?不良反应: ?口服有便秘、腹胀、头痛、骚痒,静脉致血压降低, 窦性停搏 ?Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、病窦综合征、心衰及心源 性休克者禁用,老人,心肾功能不良者慎用。

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其他类药
腺苷 adenosine
?作用于G蛋白藕联腺苷受体,激活Ik(ACh),抑制窦

房结、房室结传导,↓自律性,↑房室结ERP ?机制:与促K+外流,抑制cAMP激活Ca2+内流有关 ?需快速i.v给药,t1/2约10s。 ?主要用于迅速终止折返性室上性心律失常,注射过 快可致短暂心脏停搏。治疗剂量下,多有胸闷、呼 吸困难。

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抗心律失常药的临床应用
药名
奎尼丁 普鲁卡因胺 利多卡因 苯妥英钠 普罗帕酮 普萘洛尔 胺碘酮 索他洛尔 维拉帕米 腺苷 + +++ + ++ ++ + ++ +++ +++ +++ ++++ + +++ +++ + ? + ++ ++ + 窦性心 房性 室上性心 室性 室性心 房颤 动过速 早搏 动过速 早搏 动过速 ++ + +++ ++ ++ ++ + + ++ +++ ++ ++ +++ ++ +++ + +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++

室颤

强心苷 中毒


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