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计算机辅助药物设计简介


第四节

计算机辅助药物设 计简介

Profile of Computer-Aided Drug Design
1

简介
? 在二十世纪八十年代初期出现了计算机 辅助分子造型术 ? 药物化学家把该技术与合理药物设计 (Rational Drug Design)相结合, ? 迅速发展成现总称为计算

机辅助药物设 计(Computer-Aided Drug Design, CADD)的一大类方法, ? 成为新药研究的一个有力的研究工具。
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合理药物设计
? 药物的活性是因一个药物的小分子(配 体,Ligand)和另一个较大的分子受体 (Receptor)或酶(Enzyme),通常是 蛋白质分子相结合而产生的。
– 例如:分子进入酶的特殊空穴(活性点), 与酶结合,可干扰酶的催化作用,影响代谢, 使疾病得到治疗。

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研究内容
? 研究小分子和大分子的立体空间和化学 结合作用,是合理药物设计的重要工作。 ? 为了直观地表示小分子和大分子之间存 在立体空间和化学结合作用,早期的研 究者用示意图和各种分子模型来进行研 究。

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二氢叶酸还原酶的分子模型(1)

小棍模型

5

二氢叶酸还原酶的分子模型(2)
?

CPK模型

6

二氢叶酸还原酶的分子模型(3)
?

显示肽主链的模型

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计算机辅助分子造型术的优越性
? 在显示器屏幕上建立三维化学分子结构 模型, ? 可利用多年来计算化学(Computer Chemistry)的成果,在这些模型基础上 来计算各种分子的特性和分子间的相互 作用。
– 例如使用Chem-X分子造型软件,根据X射 线衍射解析分子结晶确定的原子的位置,可 得到蛋白质分子的三维结构的模型。 8

计算机辅助分子造型术的优越性(续)
? 可在屏幕上随心所欲地移动分子,围绕 假定的轴旋转,翻转并移向某个部位, 可使特定的键转动。 ? 该软件可以计算分子的性质,
– 如:两原子间的距离和角度,分子体积、表 面积及分子形状;研究分子的电子特性、氢 键、供体/受体或带电基团的性质;

? 用于研究分子间的相互作用,基团之间 的结合等等。

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屏幕上随意处理
? 利用这种图示化的技术,化学家可在显 示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组 合分子,使之适应所作用的大分子,
– 如:受体、酶和DNA。

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小分子和大分子结合的示意图
Thr216

?

PenG:COO-

O N H O

H H S N H COOH

Try105

Lys+234:N+

PenG:lactam Ala237:HN

PenG:C=O

Ser70:HN Pro167 Asn170 Ser70:OG (below)

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计算机辅助药物设计
? 因为计算机辅助分子造型术的上述的强 大功能,一问世就成了合理药物设计的 最有力的工具。 ? 两者的结合即成为通常称作计算机辅助 药物设计的方法,
– 使合理药物设计的研究工作更直观,相互作 用的影响能够定量计算,极易操作。 – 从根本上改变了药物设计的工作方法。
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内容
? 计算机辅助药物设计现包括一系列用于 药物研究的计算机图示和计算方法,
– – – – – 分子造形术(Molecular Model), 分子作用力学方法(Molecular Mechanics), 分子动力学方法(Molecular Dynamics), 静电学方法(Electrostatics), 量子力学方法(Quantum Mechanics),
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内容(续)
– – – – 计算化学方法(Computational Alchemy), 对接术(Docking), 从头设计法(De Novo Design), 构象分子场分析方法(Conformational Molecular Field Analysis,Comfa), – 3-D定量构效关系(3-D QSAR), – 药效结构模型法(Pharmacophore Modeling)

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广义的计算机辅助药物设计
? 利用计算机搜寻,检索资料,处理信息。
– – – – 如现在建立的受体和酶的X-衍射数据库, 蛋白质的立体结构数据库。 组合化学(Combination Chemistry) 和高通量筛选(High Throughput Screen)

? 也都必须使用计算机处理

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研究问题的分类
? 在用计算机辅助药物设计时,可根据受 体的化学和几何结构是否已知,把研究 的问题分成两大类:
– 对接问题(Docking Problem) – 和确定药效结构问题(Identifying the Pharmacophore Problem)。

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对接问题
? 如果受体的结构已知,目标为设计可置 于受体的连接腔里,形成低内能的受体药物复合物的小分子药物。该问题简称 为对接问题(Docking Problem)。
– 需要研究的是对相互结合作用的准确描述, – 或如何从一个巨大的数据库中选出适合受体 连接腔的配体分子。

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对接问题的限制
? 但在实际上,迄今为止,采用X-射线衍 射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过 的受体的数量较少, ? 大部分受体的三维结构都不清楚。

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确定药效结构问题
? 一般是通过实验发现受体的配体, ? 利用这些配体的几何结构和化学特征, 通过计算机的帮助得到受体的信息,特 别是得到该类药物的药效结构 (Pharmacophore)。 ? 简称为确定药效结构问题。

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确定药效结构问题的研究方法
? 在研究的分子的构象的三维结构中,假定某个 部分或几个部分是药效结构,

? 通过检查这些分子的不同活性,相应的形状和 不同的化学结构,来确定该类分子的药效结构。
? 这药效结构一旦被假定,就可用作设计更具活 性药物的先导。然后可用进一步试验的结果, 验证假定的药效结构并使之更精确。
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CADD的作用
? 可在药物研究的早期,把按照人们所期待的具 有特定的生物活性的大量的待选分子数,减至

较少的数目,
? 能帮助药物化学家作出选择和比较,并提供活

性较优的待选分子,供进一步研究。
? 还可以对药物的受体结构进行研究,确定药物 的药效结构,提供药物设计的先导化合物
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实例
? 美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶 为靶进行酶抑制剂设计的研究。
– 先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该 酶结构的互补结构。再以剑桥结构数据库中 分子形状数据库调出分子进行对比,叠合, 打分。然后对分数高的进行筛选。依照他们 与蛋白质表面形成氢键能力的大小;分子侧 链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度, 筛选出一个化合物,溴哌醇。
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现状
? 现在每项有一定规模的新药研究工作中, 计算机辅助药物设计的研究都是一个基 本的工作; ? 在世界上每一个大的制药公司都在使用 计算机技术,致力发展该技术。

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?

24

? 谢谢!

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