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第3章 药物设计的基本原理和方法(1)-1-2节


第三章 药物设计的基本原理和方 法 (Basic Principles and Methods of Drug Design)

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主要内容
? ? ? ? ? ? ? ? ? 第一节 概论(Introduction) 第二节 先导化合物发现的方法和途径 (Approaches for Lead Discovery) 第三节 先导化合物的优化(Lead optimization) 第四节 药物的结构与药效关系 ( Structure-Activity Relationships) 第五节 定量构效关系方法简介 第六节 计算机辅助药物设计 (Computer- Aided Drug Design, CADD)
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药物化学

第三章 药物设计的基本原理和方法

Charpter 3
Basic Principles and Methods of Drug Design

第一节 概论(Introduction)
新药设计的目的是寻找具有 高效、低毒的新化学实体 (new chemical entities, NCE)

药物化学

设计和发现新药

药物设计

两个阶段

先导化合物的发现(lead discovery) 先导化合物的优化(lead optimization)

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先导化合物 (lead compound): 简称先导物,又称原型物,是通 过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。

因先导化合物存在着某些缺陷,如活性不够高,化学结构不稳定, 毒性较大,选择性不好,药代动力学性质不合理等,需要对先导 化合物进行化学修饰,使之发展为理想的药物,这一过程称为先 导化合物的优化。

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第二节 先导化合物发现的方法和途径

(Approaches for Lead Discovery)
先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活
性的化合物,可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先 导化合物的途径和方法很多,主要有以下几种:
①通过随机发现; ②从天然产物的活性成分中发现; ③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现; ④基于体内生物转化的代谢产物而发现, ⑤观察临床副作用而发现; ⑥基于生物大分子的结构而发现等。

目前发现先导化合物的新的进展还有 通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。
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一、随机发现(Accidentally Discovery)
在药物化学发展历史中,通过偶然事件而意外发现了先导化合 物,进而发展了一类新型药物。例子很多 如青霉素的发现。1929年,英国医生 Fleming发现已接种金黄 色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染,污染物邻近细菌明显遭到溶 菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制 作用,因此把这种霉菌放在培养液中培养,结果培养液有明显 的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。

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二、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component Of Natural Resources)
天然药物是人类使用最早的药物,从天然产物如动物、植物、 海洋生物、矿物中得到的有效成分,往往有独特的结构和药理 作用,是先导化合物的重要来源之一。另外,某些微生物的代 谢产物常常也具有活性成分,人类已从细菌培养液中分离出了 不少抗生素。
目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。
如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、心血管药物利血平、镇痛药吗啡、解癌 药阿托品, 由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素等,

这些均是天然产物的活性成分,可直接作为药物使用,同时又 是良好的先导化合物,可发展多种合成和半合成类的药物。7

由于天然产物资源有限,有效成分含量一般很低,而且大多数 结构复杂,往往要进行结构简化,保留必要的药效团结构,才 能发展成为便于合成的药物。

在药物化学发展中,这种例子处处可见。
如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因( Cocaine),经结 构简化,除去五元环,得到β -优卡因,经研究发现,酯的结 构是必需的药效团,而杂环是可以简化的,继续简化得到对氨 基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因(Procaine)。

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青蒿素(Artemisinin)是我国从植物黄花筒中发现的 抗疟有效成分,是一个优良的先导物。对其10位结构优 化得到醚类和酯类结构,如蒿甲醚( Artemether)和 青蒿硫酯(Artesunat),活性均超过青蒿素。

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从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇(Paclitaxel,Taxol) 是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢, 来源有限,紫杉醇含量低,约为0.01%,而且水溶性差, 以它作为先导物进行结构修饰,优化得到半合成的多 西他赛(Docetaxel, Taxotere),水溶性好,抗肿瘤作用 比紫杉醇强1倍。

随着陆地资源的日益减少,海洋生物是新的先导化合物来 源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异,海洋生物的多 样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复 10 杂性和特殊性。

三、以体内内源性活性物质作为先导化合物 (From Immanent Active Substance)
人体是由各种细胞、组织形成的统一机体.通过各种生化反应和生理 过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程,可 发现药物设计的新靶点,也是先导化合物设计的源头之一。 生命学科的发展,为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前 景。通过研究分子药理学,以作用于体内的酶、受体、离子通道等 活性物质为靶点,分析其作用机理,可以使药物设计更为合理,是 目前发现先导化合物的重要途径。

体内的内源性活性物质除受体、酶外,还有神经系统所释放的各种 神经介质,如乙酸胆碱;内分泌系统所释放的调节物质(如胰岛 素)、各种氨基酸(如γ -氨基丁酸)及各种多肽(如脑啡肽)等。 体内这些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是 药物设计的靶点,可视为广义的先导化合物,是药物设计的新思路。
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体内的组胺有多种生物活性,组胺的受体有H1 、H2 等亚型, 可产生不同的生理活性。以H受体的配体组胺为先导化合物, 保留乙胺链,对咪唑部分进行改造,设计出了H1 受体拮抗剂, 因而发展了H1 受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2 受体 时,可刺激胃酸分泌。通过研究H2 受体的功能和组胺的结构 后,以组胺为先导物进行化学修饰,发现了H2 受体拮抗剂类 抗溃疡药物,如西咪替丁(Cimetidine)等,用于溃疡病的治 疗。

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四、从药物代谢产物中寻找(From Metabolite of Drugs)
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化 过程。大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外,但有些 药物却发生代谢活化或产生其他新的作用,转化为保留活性、毒副作 用小的代谢物,这样的代谢产物可成为新的先导化合物。研究药物代 谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。 最经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息(Prontosil) 在体外抑菌实验中无活性,但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的 感染。研究发现百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢 物磺胺(Sulfonilamide),磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物。 磺胺类药物大多具有对氨基苯磺酰胺的基本母核,磺酰胺氮上的氢 多为各种杂环所取代,迄今已开发出了五十多种磺胺类抗菌药,磺 胺甲噁唑是目前常用的确胺类药物之一。

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苯二氮卓类药物地西泮( Diazepam,安定)在体内经 氧化代谢生成奥沙西泮(Oxazepam)仍具有较强的催 眠作用,而且副作用比地西泮小,受此启发,又发展 了替马西泮(Temazepam)、劳拉西泮( Lorazepam) 等3位羟基取代的镇静催眠药。

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五、通过观察药物的临床副作用或者老药新用
(From Observing Side-effect of Medicine or New Purpose of Old Drugs)

以现有药物为先导化合物,观察其副作用,可开发出具有新的治 疗作用的药物。 如异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物,临床发现部分病人服用 后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨,这引起了医学界的 注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作 用,于是以异烟肼为先导化合物,发展了单胺氧化酶抑制剂类 抗抑郁药,异丙烟肼是其中一例。

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异丙嗪( Promethazine)是抗过敏药,研究其构效关系时 发现,将支链的异丙基用直链的丙基替代时,抗过敏 作用下降,而精神抑制副作用增强,由此启发找到了 新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine),并对氯丙嗪 的取代基、侧链、三环分别进行改造设计,不仅使吩 噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药,还开发 出了三环类抗抑郁药

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六、基于生物大分子的结构设计得到 (Based on Structure of Biologic Molecular)
计算机辅助药物设计的方法: 常常是以体内生理活性物质的结构或功能为出发点,选 择与这些生理作用相关的酶或受体为药物作用靶点,以 已知的受体(酶)抑制剂或激动剂为先导化合物。

近几年,世界各地先后有二十多个实验室通过研究 HIV蛋白水解酶的作用及酶的三维结构,运用计算机 辅助药物设计的方法,设计出了不少HIV蛋白酶抑制 剂类抗艾滋病药物。
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血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研 究出发设计合成的。肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压的发生中起重要作 用,其中血管紧张素转化酶是该系统的关键酶,它属于金属蛋白酶,能催化十肽 的血管紧张素 1(AI)在C末端裂解生成可使血管收缩的八肽的血管紧张素Ⅱ。 ACE的底物与酶的作用模型显示: 在末端亮氨酸的负离子与酶的正电离子形成 静电结合,在 R1和R2处分别与 ACE的空穴相互作用。一个重要的结合部位是与 Zn2+以四面体过渡态形式结合(图3-1)根据天然底物末端三肽的结构特点及其 与酶的作用方式,设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物。它的活性不够强,经优化, 找到卡托普利(Captopril),其结构中的巯基比羧基更能与Zn2+矿形成稳定的 过渡态,对ACE的抑制作用很强。

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七、通过组合化学会成得到 (By Combinatorial Chermsny )
组合化学是近十几年发展起来的化学合成的新方法,是药物 化学一个重要的组成部分。
该方法可以快速合成数目巨大的化学实体,构建化合物库,配合 高通量筛选(high-throughput screening,HTS),为人类发现和 优化先导化合物提供了新的途径,它实际上是以随机筛选和广泛 筛选为基础的一种寻找新先导化合物的高效率方法。利用化学库 寻找药物先导化合物是近年来新药研究中的一个热点。

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组合化学最初主要用在核酸和多肽的合成,把一些简单分子如 各种氨基酸、单糖、核苷酸或有机小分子等作为构建模块,设 计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。一般在特 殊的含有48孔或96孔的组合会成议中,一次加料同步合成。该 法的特点是可同时制备大量的结构多样的分子,可同时筛选活 性,并建立庞大的化合物库。 组合化学的合成方法: 固相合成和液相合成 设计组合合成方法: 可以平行地合成,也可以系统地合成,或混合地进行合成。

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八、从药物合成的中间作中发现 ( From Synthetic Intermediates)
一些药物合成的中间体,由于与目的化合物结构上有相似性, 经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核药物时, Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物,其合成路线如下:

异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物,将合成过程的中间体异烟 肼同时进行药理活性实验时,发现异烟肼的抗结核活性超过目的 物,故放弃目的物的研究,将异烟肼推上临床。
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另一个典型的例子是抗肿瘤药物安西他滨(Ancitabine,环胞苷, Cyclocytidine)的发现。阿糖胞苷( Cytarabie)是干扰DNA合成 的抗肿瘤药物,其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料,经多步反应 生成环胞苷,再用开环得到的。后来发现其中间作环胞苷不仅具 有抗肿瘤作用,且副作用轻,在体内代谢速度比阿糖胞苷慢,故 作用时间长,可用于各种白血病的治疗。

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九、其他新发展的方法 (New Methods Drug Discovery)
1.反义寡核苷酸
反义寡核苷酸( Antisenseoligo nucleotides,ASON)是发现先 导化合物的新途径之一。 Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术,该技术是根据 核酸间碱基互补原理,利用一小段外源性的人工或生物合成的特 异互补RNA或DNA片断,与靶细胞中的MA或DNA通过减基互 补结合,通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反义 寡核苷酸相似的是反义DNA,是用一小段人工会成的约8~23碱 基组成的脱氧核苷酸单链,与靶mRNA形成碱基配对的DNAmRNA 杂交链,从而封闭某一特定基因片段。
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目前这种技术在抗病毒和抗肿瘤药物等以核酸为靶点的药物中 已有不少成功的例子。 如对乙型肝炎病毒(HBV), 就是以HBV的 DNA为靶位,设计反 义DNA,抑制HBV的复制而治疗乙肝。1995年Korba首次针对 HBV的C区、S区和前SI区基因而设计合成的反义DNA,可显 著抑制ABV在细胞培养系统中的复制和表达。 2001年 Robaczewska通过静脉给药,证实反义DNA可选择性地抑制北 京鸭乙型肝炎病毒在鸭肝脏中的复制和表达。 由于合成后的未修饰的反义DNA对核酸酶的抵抗力较弱,不能 用于临床治疗,还需克服其在体内的稳定性差、不易透过细胞 膜,与靶序列的亲和力较低等许多问题,故以合成的反义DNA 为先导化合物,对其进行化学修饰。可修饰的方法有:对磷酸 二酯键进行疏代修饰,或对磷酸修饰,或在核糖的5ˊ-端、3ˊ端偶联某些基因或某些具有高级结构的核酸片段。另外,可对 碱基的杂环进行修饰,引人亲脂性基团或改变其电负性使其易 透过细胞膜等。 24

2.计算机辅助药物设计
一般来说,当获得受体大分子的三维结构以及与药物结合部位 的信息后,可以采用计算机分子模拟技术,分析受体与药物结合 部位的性质,如静电场、疏水场、氢键作用等位点的分布,分析 药效团的模型,运用数据库搜寻与受体作用位点相匹配的分子, 可发现新的先导化合物。

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3.综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法, 简单说就是用液相串联质谱( LC MS/MS)作为化合物的分离和分析结构 的工具,与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体(酶)学,及化学基因组学等学科结合起来,可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核(scaffold),作为先导化合物。

化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科, 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前, 随着人类基因组的研究,大量的疾病相关基因被发现,使得药 物作用的靶标分子急剧增加,为药物设计开辟了广阔前景。
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药物发现的基本方式有两种: 意外发现(被动方式)和药物筛选(主动方式)
药物筛选的方法多种多样,概括起来大致有如下几种:

①随机筛选.
这是最经典的一种药物筛选方式.在历史上曾发挥过重要作用, 特别在20世纪50~60年代较为普遍。现在应用的许多有效治疗 药物都是通过随机筛选得到的。该方法目前还在使用,其特点 是能够发现全新结构的药物,但发现新药的概率较低。 要保证药物随机筛选的成功率,就必须有足够的被筛选样品 量和广泛的药物作用筛选方法.从筛选的样品着,既可以是 人工合成的化合物,也可以是从天然产物中提取的化学成分。
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②经验式筛选。
这是使用最为广泛的传统筛选方法。这种筛选方法通常根据对 现有药物的认识,以确定的模型来进行筛选。
较为常用的一种做法是利用随机筛选中积累的大量数据和经验, 根据结构—活性关系(构效关系),不断对化合物进行结构修饰, 由此发现同类型而作用更好的新药物,许多“me-too”药(仿制 药)都是通过这种方式发现的。 也有利用药物研究中积累的其他方面信息,如药物作用机制、 药物代谢过程以及病理机制等来筛选药物的。 例如根据甾体激素类药物的结构,人们找到了大量抗炎药物, 根据阿片类镇痛作用原理,发现了新的镇痛药物等。 经验式筛选的主要特点是筛选与合成紧密配合,通过不断的改 进,最终找到理想的药物候选物。20世纪70年代以来,这种 筛选在新药发现研究中占主导地位,目前仍在广泛应用。
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③合理药物设计
合理药物设计是指根据基因组学、蛋白质组学等确定的靶点结 构,基于药物与受体作用的所谓“锁—钥’模型,利用计算机 进行药物设计的一种方法。 合理药物设计由于设计目的明确,可以大大地减少筛选化合物 的数目,缩短药物研发周期和降低研发成本,因而成为目前寻 找新药的一种非常重要的手段。

④高通量筛选(high-throughput screening,HTS)
高通量药物筛选是20世纪末发展起来的药物筛选新技术体系, 理论上可纳入随机筛选的范畴。
目前高通量筛选已成为主动寻找药物的重要技术手段,受到药物研究 和开发工作者的极大重视。如英国的Xenova公司选定了约30个与免 疫系统、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病有关的靶标,建立了一 整套筛选方法,每年可完成100万次以上的从天然资源中进行新药筛 30 选的实验。


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