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超临界辅助雾化技术在药物微粒化领域的研究进展


生物医学工程研究
Journal of Biomedical Engineering Research

2010 ,29 (2) :142~146                            

超临界辅助雾化技术在药物微粒化领域的研究进展
毛鸿浩 ,王士斌
1 1 ,2 △

,陈爱政

1 ,2

,刘源岗

1 ,2

(1. 华侨大学化工学院 ,厦门 361021 ; 2. 华侨大学制药工程研究所 ,厦门 361021)

摘要 : 超临界辅助雾化技术 ( supercritical fluid assisted atomization , SAA) 是近年来发展起来的新型的固体 微粒制备工艺 。既可对脂溶性药物进行微粒化 ,又适用于水溶性药物 ,具有良好的应用前景 。我们着重介绍 了超临界辅助雾化法制备微粒的原理 、 操作方法以及过程参数对产品特性的影响 ,并总结了超临界辅助雾化 技术在药物微粒化和缓释微粒的制备方面的发展和研究现状 。 关键词 : 超临界 ; 辅助雾化 ; 水溶性 ; 脂溶性 ; 药物 ; 微粒化 中图分类号 :R318    文献标识码 :A    文章编号 :167226278 ( 2010) 0220142205

Application of Supercritical Fluid Assisted Atomization Technology in Production of Pharmaceutical Microparticles
MAO Honghao , WANG Shibin
1 1 ,2

,CHEN Aizheng

1 ,2

,L IU Yuangang

1 ,2

(1. College of Chemical Engineering , Huaqiao University , Xiamen 361021 , China ; 2. Institutes of Pharmaceutical Engineering , Huaqiao University , Xiamen 361021)

Abstract :Supercritical fluid assisted atomization ( SAA) is a new technique developed recent years for particle micronization. Both water

and organic solvent can be used as liquid solvent in this process. SAA is a promising process in producing micronic and submicronic particles.

We especially introduce the mechanism , operating mode of SAA technology and the effects of the operation parameters on the characteristics of Key words :Supercritical fluid ; Assisted atomization ; Water - soluble ; Lipophilic ; Pharmaceutical ; Micronization

the products. The present research situation and development of drug micronization and microcomposites are also summarized.

1    引 言

药物经微粒化处理后比表面积大大增加 , 药物

度高和有机残留超标等问题 , 可制备粒径分布更窄 的微粒 ,在药物微粒化领域中显示了很好的应用价 值 。CO2 以其温和的临界温度 、 隋性 、 无毒 、 价格便

微粒的溶解与溶出速率更快 ,饱和溶解度更高 ,附着 利用度 。药物微粒化主要包括药物微粉化和药物包

性更强 ,可改变给药途径 , 改善给药效果 , 提高生物 埋 。药物经微粒化可直接作为给药制剂 , 也可经生 物材料包埋后制备成复合微粒 ,实现药物的缓Π 控释

性能 。 近年来发展起来的超临界流体 ( supercritical fluid , SCF) 技术解决了传统微粒制备工艺耗能多 、 处理温

宜、 来源广等优点 , 已成为 SCF 技术应用最广的介 质。 SCF 技术大致上可分为四类 : (1) SCF 作为溶剂 , 即超临界快速膨胀法 ( rapid expansion of supercritical [1 - 2 ] solution , RESS) 及其衍生技术 ,包括 RESS 、 超临界 [3 ] 流体向溶剂快速膨胀法 等 ; (2) SCF 作为抗溶剂 ,即 超临界抗溶剂法 ( supercritical antisolvent , SAS) 及其衍 生技术 ,包括 SAS
[4 - 5 ]

、 抗溶剂压缩沉淀法

[6 - 7 ]

、 气溶

3 国家 863 计划 (2006AA02A118) ;国家自然科学基金资助项目 (30370415) ;福建省自然科学基金 ( C0710034 、 2009J01253) 资助项目 △ 通信作者  Email :sbwang @hqu. edu. cn

3

第 2 期                  毛鸿浩 ,等 : 超临界辅助雾化技术在药物微粒化领域的研究进展                143

胶溶 剂 萃 取 系 统 、 临界流体强化溶液分散 超 [10 - 11 ] 法 ; (3) 从气体溶液中获得颗粒 ,如气体饱和溶 [12 - 13 ] [14 - 15 ] 液法 、 膨胀液体有机溶剂降压法 ; ( 4) CO2 辅助喷雾干燥法 , 如超临界辅助雾化法 ( supercritical [16 - 17 ] assisted atomization , SAA) 。 目前应用最广的是 RESS 和 SAS 。RESS 法要求 药物在 SCF 中溶解 ,而很多药物在 SC - CO2 中溶解 度很低 ,限制了 RESS 的应用 。SAS 过程要求溶剂与 SC - CO2 完全互溶 , 而溶质又不能溶于 SCF 中 。而 水作为极性溶剂不溶于 SC - CO2 , 因此 ,SAS 法不能 很好地微粒化水溶性药物 。近年来研究者提出了一 种新型的以超临界流体为基础的固体微粒制备工艺 - 超临界辅助雾化法 。SAA 过程不但可用有机溶 剂 ,也可用水作为溶剂 , 因此 , 该过程对于脂溶性药 物和水溶性药物均可微粒化处理 。 最初 ,SAA 法主要用于制备适合肺部给药的抗 生素 、 哮喘药物等微粒 , 如四环素 、 利福平 、 氨苄西 林、 红霉素 、 地塞米松和特布他林等 。通过控制过程 μ 参数 ,SAA 能制备出微粒粒径在 1 ~ 3 m , 适合于气 [18 - 19 ] 溶胶给药的超细微粒 。随着技术的进一步发 展 ,SAA 成功制备出作为药物载体的高分子聚合物 微粒并用于药物的缓Π 控释领域 ,进一步拓展了其应 用领域 。

[8 - 9 ]

不锈钢多孔马鞍形填料 ,以增加 SC - CO2 和溶液的 接触面积 , 同时停留足够长的时间 , 以保证接触效 果 。微型三通和饱和器分别是 CAN - BD 法和 SAA 法的关键部件 , 其中饱和器操作更稳定 , 对 CO2 和 溶液的比例易于调节 , 且易于放大 , 是 SAA 法成功 的关键 。

图1  SAA 装置流程图
(1) CO2 钢瓶 ; (2) 溶液 ; (3) N2 钢瓶 ; (4) 冷却池 ; (5) 加热槽 ; (6)

高压泵 ; (7) 加湿器 ; (8) 热交换器 ; (9) 饱和器 ; (10) 沉淀器 ;
(11) 冷凝器 Fig 1   Schematic representation of the SAA apparatus (1) CO2 cylinder ; ( 2) liquid solution ; ( 3) N2 cylinder ; ( 4) cooling bath ; (5) heating bath ; (6) high pressure pumps ; (7) dampener ; (8) heat exchanger ; (9) saturator ; (10) precipitator ; (11) condensator

2  超临界辅助雾化技术 ( SAA) 的原理
超临界辅助雾化过程由 Reverchon 等于 2002 年 [20 ] 提出 ,在 PGSS 法的基础上 ,对 Sievers 等 开发的带 气泡干燥器的 CO2 辅助雾化法 ( carbn dioxide assisted
nebulization with bubble dryer , CAN - BD) 加以改进 ,

3  超临界辅助雾化法制备微粒化药物
用超临界辅助雾化法微粒化药物 , 包括药物微 粉化以及制备生物可降解材料载药微球 。以下将着 重介绍 SAA 方法在脂溶性药物微粉化 、 水溶性药物 微粉化 、 以及载药聚合物微球Π 囊制备上的应用 。 3. 1   药物的微粉化 [21 ] 3. 1. 1   SAA 法微粒化脂溶性药物   Reverchon 等 以 SAA 法制备了粒径为 1 ~ 3 μ 的红霉素球形微 m 粒 。 对 过 程 参 数 如 进 料 中 CO2 和 溶 液 流 量 比 并
( R) 、 溶液浓度 、 沉淀器内温度对产品的影响做了考

建立的一种新的超临界流体固体微粒制备技术 。 SAA 过程中 ,首先将药物在溶剂中充分溶解 ,然 后该药物溶液和 SC - CO2 在饱和器中充分接触 , 溶 液和 SC - CO2 趋于平衡后 ,通过喷嘴喷入沉淀器内 进行雾化 。雾化过程分为两步 , 首先是混合溶液通 过喷嘴雾化成很多细小的液滴 ,形成 “一次液滴”接 , 着由于压力降低 ,CO2 迅速膨胀从液滴中释放 ,把液 滴再次分裂为更多更细的液滴 , 形成 “二次液滴” 。 最后通入热的氮气 ,液滴快速蒸发干燥 ,即获得固体 微粒 。 [18 ] 图 1 为 SAA 过程的装置流程图 。SAA 法和 CAN - BD 法最大的区别在于溶液和 CO2 的混合装 置不同 。CAN - BD 法是在微型三通内完成 CO2 和 溶液的混合 , 重复性差 , 工艺放大困难 。而 SAA 法 中 ,设计了饱和器代替微型三通 。饱和器内填装了

察 。结果表明 :R 增大 ,粒径减小 ,粒径分布变窄 ; 溶 液浓度升高 ,粒径变大 , 粒径分布变宽 ; 沉淀器温度 升高 ,粒径减小 。李志义等
[22 ]

选用乙醇做溶剂也对

红霉素微粒化作了考察 。结果表明 , 微粒粒径及粒 径分布可通过改变操作参数进行控制 , 饱和器压力 对粒径及粒径分布的影响最明显 , 饱和器温度的影 响最小 。 在饱和器温度为 80 ℃、 压 力为 9. 4 MPa 条件下 , 将利福平甲醇溶液和二氧化
Reverchon 和 Porta
[23 ]

                         物 医 学 工 程 研 究                       29 卷 生 第 144

60 ℃ 的沉淀器中进行雾化 , 再通入热的 N2 进行干

1. 6~4. 0 μ 之间 ,且粒径分布更窄 。 m

3. 1. 2   SAA 法微粒化水溶性药物   Reverchon 等

Li 等

碳分别以 10. 4 gΠ 和 5. 8 gΠ 的流量进入饱和 min min 燥 ,得到 0. 7~1. 8 μ 的利福平微粒 。产品无降解 , m 的甲醇残留标准 。 蔡美强
[24 ]

器中充分接触 ,然后混合溶液通过喷嘴喷入温度为

溶剂残留仅 5 ppb ,远低于 FDA 规定的少于 3000 ppm 以罗红霉素和盐酸左氧氟沙星为模

近球形 , 粒径分布均匀 。结果表明 , 以纯水为溶剂 时 ,喷嘴堵塞严重 ; 在初始溶液中加入一定配比的乙 醇 ,会使过程顺利 ,且微粒球形度更好 ,粒径更小 ,粒 径分布更均匀 。 [28 ] Reverchon 等 通过 SAA 法对水溶性药物色甘 酸钠进行了微粒化 。所得微粒呈球状 ,操作参数为 : 沉淀器温度为 85 ℃, 压力为 9. 0 MPa ,CO2 流速在 9 ~10 gΠ ,溶液进料速率为 5~7 mLΠ ,R 为 1. 8 , min min 得到 50 %~ 66 %的 CS 微粒粒径在 1 ~ 5 μ 之间 。 m 色甘酸钠水溶液中浓度越高 ,颗粒粒径越大 ; 沉淀器 温度对粒径分布没有影响 , 但温度过高会导致产品 分解 。 3. 2   SAA 法制备载药聚合物微球 目前 ,SCF 技术在高分子聚合物的微粒化领域 得到了广泛研究 ,如聚乳酸 、 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚 [29 - 30 ] 物等 。这推动了 SCF 技术制备载药聚合物微 球的发展 。利用 SAA 法制备载药聚合物微球也得 到研究者的关注 。 [31 ] 王剑 以 SAA 过程分别制备了聚甲基丙烯酸 甲酯 、 聚乙二醇和聚乳酸聚合物微球 ,并考察了混合 器压力和温度 、 溶液的浓度 、 溶液的进液速率以及沉 淀器的温度等过程参数对微粒的形态和尺寸的影 响 。结果证明通过控制 SAA 过程的操作参数可以 有效改变微粒的粒径大小 。其中饱和器压力和溶液 浓度是最重要的影响因素 , 其它参数的影响相对较 小。 [32 ] Reverchon 等 利用 SAA 法成功制备了羟丙基 甲基纤维素和氨卡青霉素 ( HPMC) 的复合物微粒 ,用 于药物缓释性能的考察 。分别制备了 HPMC 的微粒 和 HPMC - 氨卡青霉素复合物微粒 , 得到的微粒粒 径在 0. 05~5. 20μ 。结果表明 ,复合物对氨卡青霉 m 素起到热稳定性的保护作用 。将产品做成片剂和胶 囊 ,片剂在 72 h 释放了 97 %的氨卡青霉素 , 而胶囊 在 8 h 释放了 100 % 。 [24 ] Cai 利用改进的 SAA 工艺制备了罗红霉素聚 乳酸微胶囊 ,并考察了过程参数对微粒形态 、 粒径 、 包裹率和释放曲线的影响 。结果表明 , 饱和器压力 增加 ,微粒粒径减小 , 载药量和包封率均有所增大 , 释药速率加快 ; 增加初始溶液聚乳酸的浓度 ,粒径增 加 ,载药量下降 ,而包封率上升 ,释放曲线下降 ; 而增 加罗红霉素浓度 , 粒径增加 , 但载药量 、 包封率和释 放曲线都随之下降 。

型药物 ,系统考察了饱和器压力 、 沉淀器温度 、 、 溶剂 进料中 CO2 与溶液流量比和溶液浓度等操作参数 对药物产品颗粒形态 、 粒径和粒径分布等的影响 。 制备出罗红霉素 、 左氧氟沙星的纳米级微粒和气溶 胶给药配方微粒 。并考察了 SAA 过程中饱和器压 力、 沉淀器温度 、 溶剂和进料中 CO2 流量比等操作 参数对产品颗粒形态 、 粒径和粒径分布的影响 。
Porta 等
[25 ]

以甲醇为溶剂 , 通过 SAA 过程制备 了粒径为 1 ~ 3 μ 的抗哮喘药物 HMR1031 的球形 m 微粒 。并考察了沉淀器温度 、 喷嘴温度和药物浓度 对药物颗粒的表面形态和微粒粒径的影响 。且对
SAA 工艺和传统的喷雾粉碎技术获得的微粒进行了

比较 , 后 者 获 得 的 颗 粒 的 中 位 空 气 动 力 学 直 径 (MMAD) 在 6. 0 μ ,而 SAA 获得的微粒的 MMAD 在 m
[23 ]

利用 SAA 法制备水溶性的四环素微粒 。采用水作 为溶剂 ,饱和器温度和压力分别为 85 ℃、 7 MPa 。 9. 四环素水溶液和 CO2 于饱和器内充分接触 , 混合溶 液通过孔径为 80 μ 的喷嘴喷入 63 ℃ m 的沉淀器内 , m 干燥收集得到 0. 5~2. 0 μ 的球状四环素微粒 。结 果表明 : 随着浓度的提高 ,粒径增加 ,粒径分布变宽 。
[26 ]

利用 SAA 过程制备四环素微粒的最佳过程

参数为 : 饱和器压力 12 MPa ,饱和器温度 60 ℃,溶液 进料速率 5 mLΠ ,溶液浓度 30 mgΠ 。 min mL
Reverchon 和 Porta
[17 ]

利用 SAA 制备了适合经肺

部给药的水溶性药物叔丁喘宁微粒 。将 CO2 与叔

丁喘宁水溶液在 82 ℃、 5 MPa 下的饱和器内充分 9. 接触 ,通过孔径为 80 μ 的喷嘴进入温度为 70 ℃ m 的 沉淀器内 , 干燥得到粒径为 1~5 μ 的微粒化叔丁 m 喘宁 。还对饱和器温度和压力以及沉淀器温度进行 果表明 ,溶液浓度升高 ,粒径变大 ,粒径分布变宽 。 蒋静智等
[27 ]

了优化 ,并考察了溶液浓度对微粒粒径的影响 。结 利用以不同水和乙醇配比的混和 溶剂分别制备了粒径处于 1 ~ 3 μ 的扑热息痛 , 四 m 环素和头孢羟氨苄超细微粒 , 大部分微粒为球形或

4  SAA 工艺的发展

目前 SAA 技 术 已 经 进 入 到 了 中 试 阶 段 。

第 2 期                  毛鸿浩 ,等 : 超临界辅助雾化技术在药物微粒化领域的研究进展                145

成功地对 SAA 工艺进行了放大 ,在中 试条件下获得了粒径为 0. 3~0. 7 μ 的结晶硝酸锆 m 球形颗粒和粒径为 0. 3~0. 4 μ 的利福平微粒 。同 m 时 ,SAA 工艺在药物微粒化的应用领域得到不断的 拓展 ,不仅可对小分子药物 、 药物载体聚合物进行微 粒化 ,研究者也对大分子药物如蛋白质类药物的微 [34 ] 粒化进行了尝试 。Rodrigues 等 通过将 SAA 法制 备了粒径在 1~5 μ 的溶菌酶微粒 。 m 有研究者引入其它技术与 SAA 工艺相结合 , 以 改善造粒效果 。王剑
[32 ]

Reverchon 等

[33 ]

poly(lactic acid) on particle formation by rapid expansion of supercritical CO2 solutions[J ] . J Supercrit Fluids ,2010 , 51 (3) :376 - 383. [2 ] Ghoreishi S M , K omeili S. Modeling of fluorinated tetraphenylporphyrin nanoparticles size design via rapid expansion of supercritical solution[J ] . J Supercrit Fluids ,2009 , 50 (2) : 183 - 192. [3 ]Sane A , Limtrakul J . Formation of retinyl palmitate - loaded poly (L lactide) nanoparticles using rapid expansion of supercritical solutions into liquid solvents ( RESOLV) [J ] . J Supercrit Fluids ,2009 , 51 (2) : 230 237. [ 4 ] Park H J , K M S , Lee S , et al . Recrystallization of fluconazole using im the supercritical antisolvent ( SAS) process[J ] . Int J Pharm ,2007 ,328 (2) :152 - 160. [ 5 ] Cardoso M A T , Geraldes V , Cabral J M S , et al . Characterization of minocycline powder micronized by a supercritical antisolvent ( SAS ) process[J ] . J Supercrit Fluids ,2008 (46) :71 - 76. [ 6 ] Perez de Diego Y, Pellikaan H C , Wubbilts F E ,et al . Operating regimes and mechanism of particle formation during the precipitation of polymers using the PCA process[J ] . J Supercrit Fluids ,2005 ,35 (2) :147 - 156. [ 7 ] Perez de Diego Y, Pellikaan H C , Wubbilts F E , et al . Opening new operating windows for polymer and protein micronisation using the PCA process[J ] . J Supercrit Fluids ,2006 ,36 (3) :216 - 224. [ 8 ]Breitenbach A , Morhr D , K issel T ,et al . Biodegradable semi - crystalline comb polyesters influence the microsphere production by means of a supercritical fluid extraction technique (ASES) [J ] . J Controlled Release , 2000 ,63 (1 - 2) :53 - 68. [9 ] Ruchatz F , K leinebudde P , Mü B W , et al . Residual solvent in ller biodegradable microparticles : Influence of process parameters on the residual solvent in microparticles produced by the aerosol solvent extraction system(ASES) Process[J ] . J Pharm Sci ,1997 ,86 (1) :101 105. [10 ] Chen A Z , Li Y, Chau F T , et al . Microencapsulation of puerarin nanoparticles by poly(l - lactide) in a supercritical CO 2 process[J ] . Acta Biomaterialia , 2009 ,5 (8) :2913 - 2919. [11 ]Chen A Z ,Li Y,Chau F T , et al . Application of organic nonsolvent in the process of solution - enhanced dispersion by supercritical CO2 to prepare puerarin fine particles[J ] . J Supercrit Fluids ,2002 ,49 (3) :394 - 402. [ 12 ] K ilzer A ,Petermann M. Generation of functional particle morphologies by the PGSS process[J ] . Chem Ing Tech ,2005 ,77 (3) :243 - 247. [13 ] Li J , Rodrigues M , Paiva A , et al . Modeling of the PGSS process by crystallization and atomization [ J ] . AIChE J , 2005 , 51 ( 8) : 2343 2357. [ 14 ] Ventosa N , Sala S , Veciana J , et al . Depressurization of an expanded liquid organic solution ( DELOS ) : a new procedure for obtaining submicron - or micron - sized crystalline particles [ J ] . Cryst Growth Des ,2001 ,1 :299 - 303. [15 ] Ventosa N , Sala S , Veciana J ,et al . DELOS process : a crystallization technique using compressed fluids. 1. Comparison to the G AS

首次将撞击流技术引入到

SAA 过程中 ,对沉淀器进行了改进 ,并以利福平和头

孢羟氨苄为模型药物 , 考察了撞击流过程对于微粒 形态和尺寸的影响 。证明撞击流技术可明显减小微 粒粒 径 , 加 强 干 燥 效 果 , 减 少 微 粒 间 粘 结 现 象 。 [24 ] Cai 将水力空化混合器代替饱和器以强化 SAA 的 传质过程 ,形成了水力空化混合器强化超临界辅助 雾化的方法 ,成功制备了药物 、 聚合物以及以聚合物 为壁材的药物微胶囊 。结果证明 , 该装置可以实现 对重要操作条件如混合器压力和温度 、 溶液浓度 、 溶 液进液速率和沉淀器温度等的调节和控制 , 并能保 持良好的稳定性 。

5  展望
SAA 过程在保持超临界流体技术优点的同时 ,

克服了 RESS 和 SAS 过程的限制 , 拓展了超临界流 体技术在药物造粒领域中的应用 。该过程适用于水 溶性和脂溶性药物微粒制造 。SAA 过程可实现连续 操作 ,耗时短 ,工艺简单且易于放大 , 通过对操作参 数的改变可以方便地实现对微粒粒径的控制 。可以 说 ,SAA 是很有应用潜力的药物造粒工艺 。 目前 ,SAA 技术的发展仍存在许多亟待解决的 问题 。为减少偶然事件的发生 , 需要进一步明确各 过程参数对产品的影响 。在理论知识的研究上 , 饱 和器中 CO2 - 溶剂 - 药物的多元相平衡以及流体力 学因素对形成液滴尺寸的影响 、 二次液滴的形成机 理等都存在大量工作要做 。其中在二次液滴的形成 过程中伴随着传质 、 、 、 、 传热 成核 沉淀 干燥等子过程 同时进行 ,不同的参数可能导致不同的子过程占主 导地位 ,最终会影响产品的性能 。因此 ,需要获得一 个可靠的数学模型以减少过程的盲目性 。只有解决 了以上这些问题 ,SAA 的连续化和工厂化才可以得 到更大的发展 。
参考文献 :
[ 1 ]Muhammad I , Alberto A , Parisa M , et al . Influence of polydispersity of

crystallization method[J ] . J Supercrit Fluids ,2002 ,26 (1) :33 - 45. [ 16 ] Reverchon E. Supercritical assisted atomization to produce micro - andΠ or nanoparticles of controlled size and distribution [ J ] . Ind Eng Chem Res ,2002 ,41 (10) :2405 - 2411.

                         物 医 学 工 程 研 究                       29 卷 生 第 146
[17 ] Reverchon E , Porta D G. Particle design using supercritical fluids [J ] . Chem Eng Technol ,2003 ,26 (8) :840. [18 ] Reverchon E , Porta D G. Terbutaline microparticles suitable aerosol delivery produced by supercritical assisted atomization[J ] . Int J Pharm , 2003 ,258 (1 - 2) :1 - 9. [ 19 ] 朱自强 ,关怡新 ,姚善泾 ,等 . 超临界辅助雾化制备适用于气溶胶 microparticles suitable for inhalation administration by fluid expansion depressurization[J ] . Chem Eng process ,2008 ,47 :1311 - 1316. [ 27 ] 蒋静智 ,李志义 ,刘学武 ,等 . 超临界流体膨胀减压过程制备水溶

性药物超细微粒 [J ] . 现代化工 ,2007 ,27 (2) :285 - 289.
[28 ] Reverchon E ,Adami R ,Caputo G,et al . Production of cromolyn sodium microparticles for aerosol delivery by supercritical assisted atomization [J ] . AAPS Pharm Sci Tech ,2007 ,8 (4) :1 - 9. [29 ] Chen AZ , Pu XM , Kang Y , et al . Study of poly (L - lactide ) Q microparticles based on supercritical CO2 [ J ] . Journal of Materials Science : Materials in Medicine , 2007 ,18 (12) :2339 - 2345. [30 ] Kang Y , Y GF , Ouyang P , et al . Preparation of PLLAΠ A Q in PLG microparticles using solution enhanced dispersion by supercritical fluids (SEDS) [J ] . J Colloid Interface Sci ,2008 ,322 (1) : 87 - 94. [ 31 ] 王剑 . 超临界辅助雾化法制备超细微粒的实验研究 [ D ] . 大连 :

给药的药物微粒 [J ] . 化工学报 ,2005 ,56 (2) :187 - 196.
[20 ]Sievers R E , Huang E T S ,Villa J A ,et al . Micronization of water soluble pharmaceuticals and model compounds with a low temperature bubble fryer[J ] . J Supercrit fluids ,2003 ,26 (1) :9 - 16. [ 21 ] Reverchon E , Spada A. Erythromycin microparticles produced by supercritical fluid atomization [J ] . Powder Tech ,2004 ,141 (1 - 2) :100 - 108. [ 22 ] 李志义 ,赵顺轩 ,蒋静智 ,等 . 超临界辅助雾化法制备红霉素超细

微粒 [J ] . 高校化学工程学报 ,2007 ,21 (1) :43 - 47.
[ 23 ] Reverchon E , Porta A. Micronization of antibiotics by supercritical assisted atomization[J ] . J Supercrit Fluids ,2003 ,26 (3) :243 - 252. [24 ] Cai M Q , Guan Y X , Yao S J , et al . Supercritical fluid assisted atomization introduced by hydrodynamic cavitation mixer ( SAA - HCM) for micronization of levofloxacin hydrochloride [J ] . J Supercrit Fluids , 2008 ,43 (3) :524 - 534. [ 25 ] Porta G D , Vittori C D , Reverchon E , et al . Supercritical assisted atomizataion: a novel technology for microparticles preparation of an asthma - controlling Drug[J ] . AAPS Pharm Sci Tech ,2005 ,6 (3) :421 428. [ 26 ] Li ZY, Jiang J Z , Liu XW , et al . Preparation of tetracycline

大连理工大学 ,2007.

[32 ] Reverchon E , Lamberti G, Antonacci A , et al . Supercritical fluid assisted production of HPMC composite microparticles [ J ] . J Supercrit Fluids ,2008 ,46 (2) :185 - 196.

[ 33 ] Reverchon E , Adamia R , Caputo G, et al . Supercritical assisted atomization: performance comparison between laboratory and pilot scale [J ] . J Supercrit Fluids ,2006 ,37 (3) :298 - 306.

[34 ] Rodrigues M , Li J , Padrela L , et al . Anti - solvent effect in the production of lysozyme nanoparticles by supercritical fluid - assisted atomization processes[J ] . J Supercrit Fluids ,2009 ,48 (3) :253 - 260. ( 收稿日期 :2010 - 01 - 13)

( 上接第 141 页)

[4 ] G illing - Smith C , W illis DS , Beard RW , et al . Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries[J ] . J Clin Endocrinol Metab ,1994 ,79 :1158 - 1165. [5 ] Nelson VL , Legro RS , Strauss J F Ⅲ, et al . Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated thecacells from polycystic ovaries[J ] . Mol Endocrinol ,1999 ,13 :946 - 957. [6 ] Azziz R , Kashar - Miller MD. Family history as a risk factor for the polycystic ovary syndrome [ J ] . J Pediatr Endicrinol MEtab , 2000 , 13 (Supp15) :1 303. [7 ] K Adsar Miller MD , Nixon C , Boots LR , et al Prevalence of polycystic ovary syndrome ( PCOS) in first - degree relatives of patients with PCOS [J ] . Fertil Steril ,2001 ,75 (1) :53.

[ 8 ] The Rotterdam ESHREΠ ASRM - sponsorde PCOS Consensus Workshop risks related to polycystic ovary syndrome ( PCOS) [ J ] . Hum Reprod , 2004 ,19 :41 - 47. varaiants of luteinizing hormone menstrual disorders[J ] . Clin Endocrinol , 1999 ,51 (2) :243 - 246. - 153. ( 收稿日期 :2010 - 05 - 07)

Group . Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health

[ 9 ] Ramanujam LN , Liao WX , Roy AC , et al . Association of molecular

[ 10 ] Roy AC ,Liao WX ,Chen Y,et al Identification of seven novel mutations

β in LH - subunit gene by SSCP[J ] . Mol Cell Biochen ,1996 ,165 (1) :151


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超临界流体技术在环境保护领域中应用

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