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天然产物化学10-2


海洋天然药物


一、海洋知多少?



?海洋占地球表面积的70.8%;

?海洋生物量占地球总生物量的87%; ?海洋生物种类达20多万种; ?我国海岸线长1.8万多公里,海域面积约500万平方公里; ?海洋药用资源蕴藏十分丰富,涉及海洋生物5个生物界、44 个生物门、20278

种。

二、海洋生物的特点
?生活环境与陆生生物迥然不同:有一定的水压、高盐度、小 温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系; ?次生代谢产物较陆生生物独特新颖:新陈代谢、生存繁殖方 式、适应机制具有显著特性; ?化合物结构独特、生物活性多样; ?开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用价值。

三、海洋药物的研究概况 ?国外概况
?1964 年日本学者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 为开端, ?1968 年美国NIC对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物 的研究成为一个独立的领域。 ?NIC每年研究、检测的上万个天然产物中,1/4 来自海洋生物 。

?头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微生物中发现并开 发成功的第一个“海洋新抗”,开创了开发海洋新抗生药的先 例。

?海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine),后研究成功合 成方法,获得有效抗癌药物阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, AraC),目前在市场上获得广泛应用。

?80 年代后期,科学技术的进步,尤其是现代生物工程技术, 使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获 得不少具有突破性的成果,已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊 动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止 血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合 物。 ?如从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用;存在于 海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的抗肿瘤、免疫抑制剂; ?鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具有降 血脂、抗动脉硬化的作用。 ?从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒 (anthoplearin) A 和 B等。

?1994年《联合国海洋法公约》正式生效,许多沿海国家都把 开发利用海洋作为基本国策。
?美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内的 “海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计划”、“海洋生物开 发计划”等,投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。 ?世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构。

?由于现代分离分析技术的发展与应用,使复杂的海洋生物微 量活性成分得以快速地分离和鉴定。
?新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研究与应用, 进一步促进了海洋药物的研究与开发。 ?海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。

?国内概况
?我国是世界上最早应用海洋药物的国家。
?写成于公元一世纪的《神农本草经》中收载海洋药物约为10 种。

?到1596年李时珍所写的《本草纲目》中海洋药物90余种。
?至1765年,《本草纲目拾遗》中海洋药物总数发展到100余种 。

?我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学大会上提出 “向海洋要药” 、“开发海洋湖沼资源,创建中国蓝色药业” 的战略设想之后,结束了缓慢发展的历史,进入高速发展的新 时期的。
?相继成立了中科院海洋所、植物所,及农业部黄海所,青岛 海洋大学,中山大学,北京大学等一批海洋生物研究及药物开 发基地。 ?随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展,也给我国的海 洋生物研究注入了新的活力。 ?我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。

?目前海洋生物研究的主要领域
目前对海洋产物的研究主要集中在:

?生物活性化合物的研究与开发:包括发现、结构修饰、合 成。
?发现新结构 ?海洋生物工程

?目前海洋生物生物活性研究的主要领域
预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物

海洋生物
岗比毒甲藻(Gambierdis-cus toxicus)

毒素名称

药理作用

西加毒素 (CTX) 强心

麝 香 蛸 (Eledone moschats) 和 迄今最强降压物质,其效 麝香蛸毒素 应比硝酸甘油强数千倍 E.aldrovandi后部唾液腺 蓝 斑 环 蛸 [ Octopus (Hapalochlae- 蓝 斑 环 蛸 毒 素 降压 (maculotoxin) na) maculosus]

链膝沟藻(Gonyaulaxcatenella) 长尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)

石房哈毒素(STX)

降压 强心、降压
反转快速电刺激诱导的房 颤

海兔毒素

东方鳓

屯属(Fugu sp.)

河豚毒素 (TTX) 抗心率失常

槽沟海葵 (Anemoniashlcate) ATX-Ⅱ毒素

?具有抗癌活性的海洋生物
NCI正在进行临床试验的海洋药物

药物名称
Ectrinascidin 743

生物来源
红 树 海 蛸 (ecteinascidia turbinate) 截尾海兔(dolabella auricularia) 多室草苔虫(bugula neritina)

Dolastatin-10
Bryostatin-1 Bryostatin-4
Halichondria-BHalichondria okadai

Manoealide

海绵 ( 该药已被美国 FDA 批 准)

?抗微生物感染海洋生物
?50年前第一个海洋生物抗生素—头孢菌素,开创了开发海洋新 抗生素的先河;

?广谱低毒抗生素—伊他霉素;
?海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达88.5%,是人类历史 上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。

?其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质,海洋医用生物材 料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料,海洋生物滋 补保健品等。

四、海洋药物研究的发展趋势
?半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。 ?海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段 。 ?现有技术集成组装是现实可行的新途径。 ?以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已 经成为天然药物研究中最为活跃的分支。 ?相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破,真正的 蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。

五、海洋天然产物的化合物类型
?目前人们对海洋生物的认识相当有限,利用率仅为1%左右。 ?已有的研究表明:海洋天然产物的结构千差万别,新的骨架 结构不断被发现。 ?就目前的研究积累,海洋天然产物常见的化合物有:萜类、 甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。

?目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合 物类型有:大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原化合物、前列腺 素类似物、甾体化合物等。

大环内酯类
特点 ?是海洋生物中最常见的一类化合物;

?结构中均含有内酯环;
?环的大小差别较大,从十到六十元都有; ?多具有明显的抗肿瘤活性。

聚醚类化合物
是海洋生物中的一类毒性成分; 一、脂溶性聚醚

?特点:
?结构中含有多个以六元环为主的醚环 ; ?醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式结构、氧原 子相间排列成一个梯子样结构,故有聚醚梯之称。 ?聚醚梯上有无规则取代的甲基; ?极性低,为脂溶性毒素。

?如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物, 被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。

α

β

二、水溶性聚醚
?特点:有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游 离、多为线型,极性较大、为水溶解性聚醚。
?如palytoxin

三、聚醚三萜
?特点:高氧化度,由角鲨烯衍生而来。
?如sipholenone B、sipholenol、sipholenone A

sipholenone B

Sipholenol R1=H, R2=OH sipholenone A R1=R2=O

肽类化合物
?是海洋生物中另一大类生物活性物质。 ?组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外,尚有大量特殊氨 基酸,如β-氨基异丁酸、L-baikiain、海人酸、软骨藻酸等。

CH3 COOH NH2 N H H2C COOH

CH3 COOH HOOC

CH3 CH3 COOH N H COOH N H COOH

β-氨基异丁酸

L-baikiain

海人酸

软骨藻酸

C15乙酸原化合物
?由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。 ?结构比较简单,往往含有O或其他卤素元素。 ?有直链型和环状之分。 ?从十六碳-4,7,10,13-四烯酸衍生而来的十五个碳原子 的非萜类化合物。

H3C COOH

直链型

环 氧 化 合 物

bisezakyne B

前列腺素类似物
?前列腺素是一类生理活性很强的化合物。 ?获得较大量的前列腺素十分困难。 ?从海洋生物中寻找前列腺素资源,是各国科学家广泛关注的 问题。 ?1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura homommalla) 中首次分离得到前列腺类似物15R-PGA2,这一发现在世界上引 起广泛的注意。 ?从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物,除具有前列腺 素样的活性外,往往还具有一些特殊的生物活性,如抗肿瘤作 用等。

15R-PGA2:

Punaglandin,具有抗肿瘤活性

甾体化合物
甾体化合物是海洋生物含有的一类重要生物活性成分。 与陆生植物所含甾体结构相比,具有更为丰富的骨架和支链。
一、简单甾体化合物
CH3 H3C CH3 CH3 H HO O O CH2 CH3

CH2 H3C CH3 HO CH3 CH3

H HO

对多种癌细胞具有很强的 生长抑制活性

具有很强的抗结核活性

二、开环甾体化合物
按照开环的位置可以分为六类:5,6-、9,10-、8,9-、 8,14-、9,11-和13,17-开环甾体化合物,其中9,11-为 主要结构类型。

海洋生物活性物质提取

? ?

当前,应用高新技术分离、提取、纯化海洋生物活性物质是药用海洋 生物资源开发的热点,并且已取得可喜的进展。 海洋中单胞藻数量大 , 其生物活性物质的应用潜力很次 , 但由于其含量 在不同的藻种或生命周期各阶段有很大的差异,因此,必须使用生物 技术如克隆培育,才能进行工厂化生产,取得更大的经济效益。 海洋生物活性物质研究和开发涉及到很多技术 , 包括含有生物活性物质 的资源的增殖、再生技术 , 生物活性物质的提取、分离、纯化技术等。 这里着重介绍目前受到广泛重视的几种主要的新技术。

?

1 微藻生物反应器培养技术

? 微藻中含有多种生物活性物质,而微藻具有生长速度快、繁 殖周期短、可塑性强、对营养素要求简单等特点,通过培养 微藻而获得生物活性物质是目前国内外的一个研究和开发的 热点。但传统的培养方法成本高,且难以保证稳定地大量供 应,很多研究者在致力于微藻的大规模高效培养的研究,利 用生物反应器培养微藻是当前的一个前沿领域。

2超临界流体萃取和超临界流体色谱技术
? 超临界流体萃取 (SFE) 技术是近 20 年来出现的一种新的分离工 艺 , 其基本原理是 , 一种流体( 气体或液体 ) 当处在高于其临界 温度和压力状态时,被称为超临界流体。超临界流体的密度接 近液体,具有与液体溶剂相当的萃取能力,又具有与气体相近 的低粘度,其扩散能力比液体大100 倍,因而有利于传质。

? SFE 技术已经成功地用来从海洋生物中分离提取 EPA 和 DHA 等海洋生物活性物质。该方法与常规 的分离过程相比 , 具有操作简便 , 萃取效率高 , 产品 中无有毒溶剂残留 , 没有废物排放不会造成环境污 染。国外利用超临界色谱技术 , 已经获得了 DHA 纯度达 99% 以上的产品。

3分子蒸馏技术
? 分子蒸馏技术是另一种新的分离技术,其基本原理是,当液体 受热时,接受到足够能量的分子会从液面逸出成为气体分子, 而液体中分子量不同的物质,其气体分子在真空中的平均自由 程不同,轻分子的平均自由程大, 重分子的平均自由程小。若 在离液面小于轻分子平均自由程而大于重分子的平均自由程处 设臵一冷凝面,使得轻分子落在冷凝面上被收集分离出来,重 分子因达不到冷凝面而返回原来的液面中这样通过调节不同的 温度则可以将不同分子量的物质逐步分离开来.

? 与真空蒸馏相比,分子蒸馏的操作温度低,例如某混合物在 真空蒸馏中需 250 ℃,而分子蒸馏仅为 130 ℃; 二是受热时 间短 , 真空蒸馏物料受热时间需用 1 小时 , 分子蒸馏仅为几十 秒;三是分离程度高,能分离真空蒸馏不易分开的物质。因 此分子蒸馏对于高沸点和热敏性及易氧化物料的分离,有常 规方法不可比拟的优点,能较好地保证物料的天然品质。 ? 分子蒸馏在海洋生物活性物质研究和开发中,可以用来分离 提纯海洋动植物油脂、高度不饱和脂肪酸、某些维生素等。

4灌注层析技术
? 海洋生物活性物质的分离纯化中常常用到层析技术 , 而常规的层析技 术,甚至高压液相近年来出现的灌注层析技术在这方面有了突破性 的进展。灌注层析的关键技术是灌注填料技术。在层析中,分子是 靠扩散而传递到填料颗粒内部,而扩散是一个缓慢的过程,当流速 增加时,在填料颗粒内部的扩散不充分,会损失柱容量和分辨率。 灌注层析技术则解决了这一难题,它所使用的填料 (POROS) 与常规 的填料不同,它具有贯穿颗粒的孔,孔上又有许多扩散孔,流动相 可以通过介质的内表面,即直接灌注入介质的颗粒中,使得颗粒内 部反应面积大大增加,既能快速分离,又不降低柱容量和分辨率, 是当代生物分子分离的重大突破。用灌注层析进行分离比常规的高 压液相层析通常高 10~100倍。

? 从 20 世纪 80 年代以来,我国己产生出一批海洋 药物,如河豚毒素、鲎试剂、珍珠精母注射液、 刺参多糖钾注射液、海星胶代血浆、褐藻淀粉硫 酸酯、藻酸双目酯钠 (PSS)、藻酸丙二酯、甘露醇 烟酸酯及人造皮肤等。 ? 总体上,我国的海洋药物的研究、提取及合成技 术水平还较落后,应积极开展研究,赶上国际先 进水平。


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