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医学免疫学(第八版)特异性免疫应答的特点(2016)


第 12 章 特异性免疫应答的特点及其机制
授课老师:杨敬宁

目的要求
?

?

?

掌握:特异性免疫应答三大特点;免 疫耐受的概念及意义。 熟悉:免疫记忆的概念;诱导免疫耐 受形成的条件及机制。 了解:BCR多样性产生机制及特点; TC和BC免疫记忆的细胞学基础。

主 要 内 容
* 免疫应答的特异性

* 免疫应答的记忆性
* 免疫耐受性

免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制

BCR、TCR 基因结构
组成TCR和BCR的每条肽链均由可变 区(V区)和恒定区(C区)组成,分别由 分布于不同染色体的多个不连续基因片段 所编码。

* BCR胚系基因结构及其多样性
* TCR基因结构及其多样性

(30)

(50)

BCR基因结构及其多样性
肽链 l 染色体定位 22号长臂 基因片段及排列 V30-(J-C)7

k
H

2号短臂
14号长臂

V50-J5-C
V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3?)

上述基因的随机排列组合,使Ig的数目达1011以上。

100

100

2

2

TCR基因结构及其多样性
肽链 a b g
d

染色体定位 14号长臂 7号长臂 7号短臂
14号长臂

基因片段及排列 V100-J100-C V57-(D-J7-C)2 V3-(V-J-C)3-(CJ-V)2 V5-D2-J6-C

上述基因的随机排列组合,使TCR的数目达1015? 1018

免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制

免疫球蛋白基因重排

(一)BCR 基因重排
?

V/D/J/C基因群中各选择一个片段,组成单个Ig或 TCR的编码基因,再转录翻译成功能性Ig。

?

BCR基因重排:胚系B细胞
VH基因(D-J ? V-DJ)重排 ?轻链基因(V/J)重排(先是k,重组失败,l基因重排) ?转录为初始RNA ? RNA剪接 ?VDJ或VJ基因与C基因连接,形成mRNA ? 翻译为重链和轻链 ? 以二硫键组合成Ig

TcR b gene rearrangement SOMATIC RECOMBINATION
L & Vb x52 Db1 J C b1 D b2 J C b2

Germline TcR b

D-J Joining

V-DJ joining Rearranged TcR b 1° transcript C-VDJ joining Spliced TcR b mRNA

(二) TCR基因重排
?

a(g)链是V/J基因重排,b(d)链基 因V/D/J(/C b)重排;C基因编码TCR 的C区、胞外区和跨膜区

?

重排顺序:在胸腺内的前T细胞TCR b链 的D-J连接?DJ-V b连接? a链的V/J重 排?各自与C片段连接?功能性TCR a、 b基因转录翻译合成a、b链?随机组合 ?产生多样性TCRab

免疫应答的特异性
* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制

三、BCR、TCR 多样性的机制
* 组合多样性

* 连接多样性
* 体细胞高频突变(B细胞)

(一) BCR多样性产生的机制:
1. 组合多样性:V/D/J/ 的组合及轻重链的组合 肽链 组合多样性 连接多样性 VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk Vk50 x Jk5 =250 Vl Vl30 x Jl4 = 120 L 250+120 = 370 H+L 2.5 x 108 3 x 107 总计 1014

2. 连接多样性:发生于胚系基因 CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处,两 个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核苷酸及倒转。

3. 体细胞高突变造成的多样性:
成熟B细胞在受到抗原刺激后,在生发中 心发生体细胞高突变,多发生在Ig的CDR区 ,若干核苷酸替换突变,利于提高抗体与抗 原的亲和力。

Germinal center reaction

(二)TCR多样性产生的机制
?

组合造成的多样性:TCR V与J基因片段多于 BCR,如发生V/D/J无效重排后,还可再行重排, 从而增加了有效重排的机会; 连接造成的多样性:N区插入多于BCR,a链V-J 片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只 有重链才有N插入; 没有体细胞高频突变。

?

?

TCR多样性产生机制
多样性机制 V D a 70 0 b 52 2 g 10 0 d 7 2

J
组合多样性

61

13

2
20

2
28

4.3x103 1.4x103

N序列插入
V区基因数

5.5x103 3.0x107 5.5x103 1.6x1011
5.8x106 6x102

连接多样性
总 计

2x1011
1018

1013
1015

主 要 内 容
* 免疫应答的特异性

* 免疫应答的记忆性
* 免疫耐受性

免疫应答的记忆性
? 概念:机体对抗原产生初次应答后,所接受的活
化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统,当再 次接受相同抗原刺激,可迅速、强烈、持久地发生 应答。

?免疫记忆的物质基础:记忆T/B细胞,亲和力增强
的特异性TCR与BCR,增强的抗原提呈能力等。再 次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。

?生物学意义:对机体抵抗病原体多次入侵有重要
意义,是预防接种的免疫学基础。

记 忆 T 细 胞 的 产 生

T记忆细胞特征
? ?

Tm比Tn更易激活,所需抗原浓度较低; Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低;

?
?

Tm分泌的CK更多,且对CK更敏感;
Tn寿命短,Tm寿命长,表达更多的bcl-2, CK(IL-15)维持其生存; 记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。

?

B记忆细胞特征
?

Bm再次受到抗原刺激,其数量增长为Bn的 10?100倍; 产生抗体的量及其亲和力增高; 抗体类型转换,Bm表达膜IgG、IgA、IgE; 抗原递呈能力增强: Bm表达MHCII类分子较Bn 高,BCR亲和力?; FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子 基础。

? ? ?

?

主要内容
* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性

免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制

* 研究免疫耐受的意义

Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)

免 疫 耐 受
(Immune tolerance)

指在一定条件下,机体免疫系统 接触某种抗原后所产生的对该抗原的 特异性弱应答或无应答状态。
* 免疫抑制:无抗原特异性,对所有抗 原均呈无应答或低应答。

免疫反应
免 疫 正 应 答 免 疫 负 应 答
免疫原 免疫原

4-6周

7-14天

+++

耐受原

免疫原

4-6周

7-14天

?

免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己 免疫耐受 需要 有 + + 无或弱 保护自身

免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制

* 研究免疫耐受的意义

(一)抗原方面
1. 抗原的性质
耐受原:小分子、可溶性、单体、 免疫原:大分子、颗粒性、聚合体

2. 抗原剂量
T I 抗原:高剂量? B细胞耐受 TD抗原:高剂量? T、B细胞耐受(高带耐受) 低剂量? T细胞耐受(低带耐受)

T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别
T细胞耐受
耐受原 抗原剂量 诱导时间 持续时间 耐受的形成 耐受的完全性 TD抗原 高或低 较短(24h) 较长(数月) 较易 多为完全耐受

B细胞耐受
TD、TI抗原 高 较长(1-2周) 较短(数周) 较难 多为部分耐受

(一)抗原方面
3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射 4. 其他因素 是否用佐剂等

(二)机体方面
* 免疫系统的成熟程度(年龄)
胚胎期> 新生期> 成年期

* 动物的种属和品系(遗传)
大鼠、小鼠 > 兔、有蹄类、灵长类

* 机体生理状态
用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞,造成类似新生期
免疫不成熟状态,有利于诱导免疫耐受。

免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制

* 研究免疫耐受的意义

自身免疫耐受的机制
* 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B 细胞在中枢性免疫器官接触抗原所 形成的免疫耐受。

* 外周性免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器 官接触抗原所形成的免疫耐受。

Central and peripheral tolerance

中枢免疫耐受:克隆清除学说 (clonal deletion theory)

胚胎期免疫系统接触特定抗原后 ,针对该抗原的特异性细胞克隆 即被清除或被“禁闭”,机体将 该抗原视为自身成份,出生后将 不对此抗原产生应答。

中枢免疫耐受
克隆清除机制(阴性选择)
自身反应性 T、 B细胞在胸腺与骨髓发育过 程中,其 TCR 及 BCR 分别与微环境基质细胞 表面表达的自身抗原肽 -MHC 分子 / 自身抗原 肽呈高亲合力结合,从而启动细胞程序性死 亡,致克隆清除。

动 画 演 示 T 细胞的选择过程
? ? ?

胸腺微环境

阳性选择
阴性选择

外周免疫耐受
自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因
?

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器 官的组织特异性抗原或机体成熟后表达 的抗原;

?

自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的 亲和力低。

外周免疫耐受机制
*自身反应性淋巴细胞克隆清除

*自身反应性淋巴细胞克隆失能
*自身反应性淋巴细胞克隆忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制

Clonal deletion: Activation-induced cell death

T cell anergy

缺 乏 Th 细 胞 的 辅 助

T cell mediated suppression

免疫耐受的生物学意义
免疫耐受是机体免疫系统识别自己与 非己的基础,即免疫系统在建立对自身抗 原耐受的基础上,才能识别并排斥异己抗 原,从而维持自身环境的稳定。

免疫耐受的临床意义
超敏反应 自身免疫病

肿 瘤

+
移植排斥 反应

免疫耐受

某些感染

免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性

* 免疫耐受的诱导条件和形成机制
* 免疫耐受的建立、维持和终止 * 研究免疫耐受的意义

免疫耐受的维持
* 耐受原的持续存在是最重要的因素

* 免疫系统的成熟程度
* 免疫抑制剂的应用

免疫耐受的终止
* 耐受原的清除

* 自身抗原结构发生改变
* 隐蔽抗原的释放 * 交叉抗原的侵入


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