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药物化学问答题部分及答案


1.合理药物设计:依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果,针对这些基 础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位,再参考其内源性 的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子, 以发现选择性作用于靶位的新药, 这些 药物往往具有活性强,作用专一且副作用低等特点。 2.定量构效关系(QSAR)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算, 建立

合理的数学模型,研究构-效之间的量变规律,为药物设计、指导先导化合物结构改造 提供理论依据。 3.药典是国家控制药品质量的标准,是管理药物生产、检验、供销使用的依据,具有法律 的约束力。 1.局部麻醉药普鲁卡因是怎样发现的?它给我们什么启示? 1855 年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。1884 年首先用于临床,具有成瘾性 及其他一些毒副作用,简化结构,寻找更好的局部麻醉药。结果发现苯甲酸酯结构对局部麻 醉作用有关键作用 。确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后,便对可卡因母核爱康宁结构进行 改造和简化。发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构 。对苯甲酸酯类化合物进 行了大量研究 ,发现了普鲁卡因。启示:以天然化合物结构出发设计和发现新药。 2.列举几种常用的全身静脉麻醉药。依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地 3.按化学结构分类,局麻药分为哪几类?各有哪些主要代表药物? 芳酸酯类(普鲁卡因) 、酰胺类(利多卡因) 、氨基酮类(达克罗宁) 、 氨基醚类(奎尼 卡因) 、 氨基甲酸酯类(地哌冬、庚卡因) 4.简述局麻药的构效关系。 局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成: 亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、 烷氧基时,局麻作用增强 ,而吸电子取代基则作用减弱 ;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若 再有其它取代基如氯、 羟基、 烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用 时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。 中间连接部分 (Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成 ;羰基部分:作用时间及作用强度有关 , 作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯 稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁 卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数 2-3 个,酯键的 ?-碳原子上有烷基取代,由于位 阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。 亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。氮 原子上的取代基碳原子总和以 3-5 时作用最强。 5.写出以对硝基甲苯为原料合成 Procaine Hydrochloride 的合成路线。
NO2 Na2Cr2O7,H2SO4 NO2 HOCH2CH2N(C2H5)2,C6H4(CH3)2

CH3

COOH

NO2 Fe,HCl pH 4.2 COOCH2CH2N(C2H5)2

NH2 HCl,Na2S2O4,NaCl pH 4.5~5.0 COOCH2CH2N(C2H5)2

NH2 .HCl

COOCH2CH2N(C2H5)2

6.写出以环戊醇为原料合成 Ketamine Hydrochloride 的合成路线。

H 1.简述苯二氮卓类药物的构效关系。 O 9 N 2 ? 7 位:引入吸电子取代基,活性增强 8 1 3 R3 如-Cl、-Br,、-NO2、-CF3、-CN 等 7 4 N R 1 ? 6、8、9 位:引入上述吸电子基团,则活性降低 5 6 R2 O 1 位:可引入-CH3、 –CH2CH2N(C2H5)2 ? O OC H H N NH 2 5 H ? 3 位:可引入 -OH 2 H O + 巴比妥酸 O ? 2 位羰基氧用硫取代,4,5 位双键加氢饱和,则活性降低 H H OC2H5 H2N NH ? O 5 位:苯专属性很高,以其它基团取代,活性降低 O 苯环的 2 位上引入卤原子( F 、 Cl 、 Br) ,可增强活性 C H ONa 2 5 ? 1,2RCl 位拼和另一杂环, 增加了药物对代谢的稳定性, 并提高与受体的亲和力, 使镇静、 O 催眠和抗焦虑活性明显增加,进一步推动了此类化合物的发展。三氮唑稠环和咪唑 OC2H5 R 稠环 H OC2H5 2.巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂? O 水溶液与空气接触,易吸收二氧化碳二析出沉淀,环状内酰脲结构,碱性水溶液易发生水解 R'Cl 开环。故钠盐应做成粉针剂,现配现用。 C2H5ONa 3.写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。

O R R' O OC2H5 + OC2H5 H2N H2N O (S) R R'

O NH O (S) NH O 合成通法

因为醇钠与水会反应生成醇。 4.写出苯巴比妥的合成方法。
C H C l 2 K C N C H C N 2 H O 2 C H C O O H 2 C H O H 2 5 H S O 2 4 C H C O O C H 2 2 5

C O O C H 2 5 C O O C H 2 5 C H O N a 2 5

O N a O O C H 2 5 C O O C H 2 5 C O O C H 2 5

* O O
+ H

O C H 2 5 C O O C H 2 5

-C O 1 6 0 ~ 1 8 0 ℃

C H B r 2 5 C H O N a 2 5 C H 2 5

C O O C H 2 5 C O O C H 2 5

O H N 2 N H 2 C H 2 5

O N H O N O N a

H

C O O C H 2 5

C H O N a 2 5

O H C l p H4 ~ 5 C H 2 5 O N H O N H

1.服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动? 光毒化过敏反应——皮肤红疹: 氯丙嗪遇光分解产生自由基, 进一步发生各种氧化反应, 自由基与各种蛋白质作用,发生过敏反应。 2.按化学结构分类,抗精神失常药有哪些结构类型?每类各列举一个代表性药物。 吩噻嗪类(氯丙嗪) 、 噻吨类(硫杂蒽类) (泰尔登你) 、二苯并氮杂卓类(氯氮平) 、 丁酰苯类(氟哌啶醇) 、二苯丁基哌啶类 (五氟利多) 、苯甲酰胺类(舒托必利) 1.写出解热镇痛抗炎药的结构类型,各类列举一种药物。 解热镇痛药:水杨酸类(阿司匹林) 、乙酰苯胺类(扑热息痛)及吡唑酮类(安乃近) 非甾体消炎药:吲哚乙酸类(吲哚美辛)邻氨基苯甲酸衍生物(甲芬那酸)芳基烷酸衍生物 (布洛芬) 、1,2-苯并噻嗪类,昔康类(吡罗昔康) 2.简述芳基丙酸类的构效关系。

H Ar X C* COOH CH3

1)羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上,其间相距一个或一个以上的碳原子; 2)羧酸基的α 位应引入一个甲基(或乙基)以限制羧酸基的自由旋转,使其构型适合与受 体或有关酶结合,以增强其消炎镇痛作用; 3)由于α 甲基的引入,从而产生了不对称中心,布洛芬的两个光学异构体活性不同,以 S(+)-构型的消炎作用较强; 4)芳环上的取代基以间位的 F、Cl 等吸电子基取代,抗炎作用较好。 5) 另一个疏水性取代基 Ar 对于产生抗炎作用较为重要, Ar 一般处于α -甲基乙酸基的对位, 其结构类型多样,可以是烷基、芳环(苯基、杂环) ,也可以是环己基、烯丙氧基等。 3.写出吗啡的结构式,并说明它的理化性质以及在保存过程中应注意的问题。
16

NCH3 D
9
15 13 14

10 1 2 3 11B
12

H
8 7 6

A
4

C
5

HO

E O

OH

稳定性:不稳定,易被氧化。稳定性与溶液的 pH 有关系,在酸性条件下较稳定(pH4 时最 稳定) ,在中性或碱性条件下极易被氧化,在日光(紫外线) 、重金属离子存在下可催化此反 应。 所以在保存过程中一般制成盐酸吗啡,避免光照。 4.合成镇痛药的结构类型有哪些? 哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类及苯并吗喃类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物 5.内源性阿片肽有哪几类,是哪些受体的的内源性配体? 脑啡肽(δ 受体) 、内啡肽(μ δ κ 受体) 、强啡肽(κ 受体) 6.以氮芥和苄氰为原料,合成盐酸哌替啶?P140 1. 写出β 受体阻断剂的结构通式,并简要说明其构效关系。

2. 写出盐酸普萘洛尔的化学结构,化学名及其用途。

临床上用于预防心绞痛, 治疗心律失常, 一般对室上性心律失常疗效较好。 还可使血压下降, 对心输出量高的高血压治疗尤为适宜。 3. 写出肾上腺素受体激动剂基本结构,并简述其构效关系
H2 C CH2 NH2

答:⑴具有苯乙胺的结构。 ⑵苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用,3,4-二羟基化合物比含一个羟基的化合 物活性大。 ⑶α 激动剂有一定的构象和立体化学要求。 ⑷侧链氨基上被非极性烷基取代时,基团的大小对受体的选择性有密切关系。 ⑸在乙醇胺侧链的α 碳原子上引入甲基,有利于β 2 受激动剂的外周血管扩张作用。 ⑹侧链氨基氮原子可构成尽可杂环的一部分。 1. 胆碱能受体有几种?其受体的拮抗剂各有什么作用? M受体:M1(大脑)拮抗剂:消化道溃疡;M2(心脏)拮抗剂:心动徐绥性心律失常;M3(腺 体和平滑肌)拮抗剂:慢性阻塞性呼吸道疾病,尿失禁 N受体:N1治疗高血压;N2全麻辅助药

2. 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异?其中哪个中枢副作用最大? 为什么?

氧桥能增强中枢作用,而羟基则使中枢作用减弱。东莨菪碱仅有氧桥而无羟基,中枢作用最 强。 1.简述强心苷类药物的结构特征及构效关系。 1) 由苷元和糖两部分组成 2) 环A-B和C-D之间为顺式稠合 , B-C为反式稠合 3) 分子的形状是以U型为特征 4)分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β -构型 5) 3 位羟基通常与糖相连接

2.ACEI 有哪几类?有效的 ACEI 应具备哪几个结构部分?为什么? ⑴含有巯基的 ACE 抑制剂如卡托普利; ⑵含羧基的 ACE 抑制剂如恩那普利; ⑶含磷酰基 的 ACE 抑制剂如福辛普利。有效的 ACEI 应具备羧基阳离子和锌离子,因为羧基阳离子对 结合酶起着重要作用,锌离子在适当的位置使受切断的酰胺键的羰基极化,便于水解,并与 ACE 抑制剂的巯基结合。 1. 作用于钙离子通道的药物在临床上的主要作用是什么?有哪几种结构类型?每类各举 一个药物。 临床上钙拮抗剂可用于高血压外,还可用于心绞痛,心律失常,脑血管痉挛,心肌缺血等。

异搏定类(维拉帕米) 、二氢吡啶类(硝苯地平) 、地尔硫卓类(地尔硫卓) 4.简述抗高血压药物按作用机制分类,每类各列举一个代表性药物。 目前临床上使用的抗高血压药物主要分为利尿药(氢氟噻嗪、呋噻米) ,交感能神经抑制剂 (莫索尼定) ,扩血管药物(肼酞嗪、米诺地尔) ,钙通道阻滞剂(盐酸维拉帕米、硝苯地平) 血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利)等。 1. 经典 H1 受体拮抗剂有哪几种化学结构类型?并写出其代表性药物。 经典的 H1 受体拮抗剂,按化学结构可分成乙二胺类(西替利嗪) 、氨烷基醚类(盐酸苯海 拉明) 、丙胺类(马来酸氯苯那敏)和三环类(盐酸赛庚啶) 2. 抗溃疡药有哪几种类型? 含柔性连接链类二元芳环或芳杂环类 3. 写出奥美拉唑的合成路线。

1.青蒿素的结构如何?有何特点?以它为原料,可合成哪些有活性的衍生物?
CH 3 H

H H3 C O O O O O

CH3

具有过氧桥的倍半萜内酯。可合成二 二氢青蒿、蒿甲醚和蒿乙醚、青蒿

素琥珀酸酯。 1.简述磺胺类药物的构效关系和抗菌作用机理。 对-氨基苯磺酰胺是必要基团,邻位或间位无效:苯环上其它位置引入任何基团或者苯环变 4 为烃基,联苯,萘基,杂环无效;保持N 为游离氨基或能在体内变为H2N-的,则有效;N1- 上 取代基对药品的活性和毒性有很大影响。 以五元环或六元杂环取代的衍生物有很好的活性和 1 4 4 较小的毒性。N ,N 上均有取代物时,如果N 上的取代基在体内能分解出游离H2N-,则仍有活 1 性。N 变为苯或杂环,形成砜有活性。但变为亚砜,硫化物,二硫化物则活性很差。

磺胺类药物的抗菌作用机理是与 PABA 竞争拮抗使微生物的DNA,RNA 及蛋白质的合成受 干扰影响细菌的繁殖 2.以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料合成磺胺甲恶唑。

3.简述喹诺酮类药物的作用机理和构效关系。 通过抑制细菌内 DNA 旋转酶的活性对细菌细胞壁的强大渗透性表现较强的杀菌作用。 (1)1 位取代基的立体摩尔长度对抗菌作用其关键作用,其最佳值为 0.417nm。 (2)2 位的结构修饰研究的较少。 (3)3 位 与羧酸和酮基相联的 3 位和 4 位被认为是喹诺 酮与 DNA 旋转酶的结合是必不可少的。对 3 位羧基的较大修饰可使抗菌活性消失。 (4)4 位 4 位尚未进行广泛的探索。迄今为止,4-酮基用其它基团取代都形成无活性的化 合物。 (5)5 位 对 C5 位取代的研究也较有限。目前,已合成了硝基、氨基、卤素或烷基等小基 团衍生物。 C5 位氨基取代可提高吸收或组织分布。 (6)6 位 在各种 C6 位取代基(H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN 和 NO2)中,氟原 子的引入可导致其抗菌活性产生戏剧性的增加, (7)7 位 有一个哌嗪基团, 一般说来, C7 位上的 H 被一些小基团或线性取代基取代的喹诺酮仅有中等或较弱的 生物活性。 (具有取代基或无取代基的)五、六元杂环的喹诺酮(如:吡咯烷基、吡咯基、 噻唑基和哌嗪基等)均有很好的抗菌活性。 (8)8 位 可被氮原子取代或卤原子取代得到具有临床应用价值的喹诺酮药物。一般说来, C8 位氟代或氯代衍生物与在 8 位无取代基的类似物比较,由于它们有更好的口服吸收,因 此体内活性更强。 4.临床上常用的抗结核病药有哪些? 硫酸链霉素,利福霉素,异烟肼,盐酸乙胺丁醇 1.何谓抗代谢物?说明其在抗肿瘤药研究中的应用。 抗代谢原理(代谢拮抗原理)就是设计与生物体内源性代谢物的结构有某种程度相似的 化合物,使与内源性代谢物竞争性或非竞争性地与体内特定的酶作用,从而抑制酶的 催化作用或干扰内源性代谢物的被利用,或渗入到生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子,导致“致死合成” ,从而影响细胞的生长。根据抗代谢原理而设计的药物称 为抗代谢药物。抗代谢药干扰核酸合成所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸途径, 抑制肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径,而起作用。 2.以氯乙酸乙酯为原料合成氟脲嘧啶,写出反应式,注明主要反应条件。

K F H C O O C H 2 5 C l C H C O O C H F C H C O O C H 2 2 5 2 2 5 C H C O N H C H O N a 3 2 3

H H O N a O H CC C O O C H 3 2 5 C F

O H O N H F 2 N a O F H C O C N H C l 3 H N C C C O O C H N H 2 5 H C H O H H O 2 3 F H C O N O N 3 H

3.抗肿瘤药物主要分哪几类?各举一例。 抗肿瘤药物主要分为烷化剂 (环磷酰胺) , 抗代谢物 (氟脲嘧啶) , 抗肿瘤抗生素 (柔红霉素) , 抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物(长春碱) ,抗肿瘤金属化合物(顺铂) ,激素。 1. 简述抗生素按化学结构分类,每类各列举一个药物。 .抗生素按化学结构分类:β -内酰胺类抗生素(青霉素),四环类抗生素(金霉素),氨基糖苷 类抗生素(链霉素),大环内酯类抗生素(红霉素)多烯/多肽类抗生素(万古霉素)和其它 (氯霉素) 。 2. 写出青霉素 G 的结构,指出其结构中哪部分不稳定,并解释。

C H C O N H 2 N O

S

C H 3 C H 3

C O O H

β -内酰胺环结构不稳定,环中羰基和氮的孤对电子不能共

轭,易受亲核或亲电试剂的进攻,使β -内酰胺环破裂。 3. 试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点,并举例。 耐酸青霉素:叠氮西林(青毒素酰胺侧链α -碳具有吸电子基) 、耐酶青霉素:美西林(青毒 素酰胺侧链有较大的空间位阻) 、广谱青霉素:氨苄西林、阿莫西林(α -碳上有亲水基团) 。 4. 6-APA 和 7-ADCA 的结构式如何?如何得到它们? 6-APA 从青霉素发酵液中分离得到 7-ADCA 现多用青霉素 G 为原料合成

1.维生素的分类依据是什么?每类各有什么代表性药物? 按溶解度不同分为脂溶性维生素和水溶性维生素。水溶性维生素:B 族维生素和维生素 C 脂溶性维生素:维生素 A 、维生素 D、维生素 E 、维生素 K 2.写出维生素 C 的结构式,简述其理化性质。
HO OH

H HO

O CH CH2OH

O

不稳定有还原性和酸性

3.维生素 D3 和阿法骨化醇哪个更适用于老年人补钙?为什么?

维生素 D 的 25 位羟基化在肝脏中进行,1 位羟基化在肾脏中进行,骨化三醇是维生素 D 中 活性最强的物质。由于老年人的肾脏功能衰退,因此在体内合成骨化三醇非常困难,所以先 在体外导入 1 位羟基,即阿法骨化醇更适用于老年人。 1.甾体药物按结构特征可分为哪几类?肾上腺皮质激素按结构特点应属于哪一类? 包括性激素和肾上腺皮质激素;肾上腺皮质激素属于孕甾烷。 1.前药用化学方法使有活性原药变成无活性衍生物,它在体内经酶或非酶解作用释放出原 药而发挥疗效。 2.软药是本身具有活性,在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经一步代谢转化 成无活性的产物,降低毒性。 3.生物电子等排:经典的生物电子等排体:指价键的等效性。非经典的生物电子等排体:1) 可替代性基团 2)环与非环的替换 4. 先导化合物:从众多新药研究的物质来源中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化 合物。先导化合物来源:⑴天然有效成分;⑵改进现有药物;⑶随机筛选和偶然发现;⑷组 合化学。 5.药效构象受体只能与柔性药物分子多种构象中的一种结合,这种构像称为药效构象。 6.拼合原理:将作用相同或不同药效的两种分子连接在一起,希望增强或产生新的药效, 或者提高药物的选择性。 7.定量构效关系是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算,建立合理的 数学模型,研究构-效之间的量变规律,为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依 据。 1.何谓先导化合物?其主要来源途径有哪些? 先导化合物:从众多新药研究的物质来源中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合 物。先导化合物来源:⑴天然有效成分;⑵改进现有药物;⑶随机筛选和偶然发现;⑷组合 化学。 2.影响药物生物活性的立体化学因素主要有哪些?选择其中一个因素举例加以说明。 旋光异构、几何异构、构象异构。例如:抗精神病药反式泰尔登比顺式异构体作用约强 5-10 倍。


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