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第3章 药物设计的基本原理和方法(2)-三节


第三节 先导化合物的优化 ( Lead Optimization)或称为药物设计
寻找

药物设计的目的

活性高、选择性强、毒副作用小的新药

在发现了先导化合物后,就要对先导化合物进行合理的结构修饰, 这种过程和方法称为先导化合物的优化(lead optimization)或称为 药物设计。
寻找

优化的目的

更理想的理化性质, 或者具更良好的药物动力学性质, 或者提高了生物利用度, 或者选择性更强而毒副作用减弱。
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先导化合物的优化方法主要有以下几个:

一、烷基链或环的结构改造 (Alterations of Compound with Alkyl or Ring)

对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作 局部的结构改造,得到先导物的衍生物或类似物。
对于结构复杂、环系较多的先导物,在进行优化时, 往往是分析药效团,逐渐进行结构简化。天然产物一 般是多环化合物,与环的改造相关的方法是把环状分 子开环或把链状化合物变成环状物。 将先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法, 2012-7-5
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如对镇痛药吗啡(Morphine)进行优化时,将其五 个环系逐步割裂,分别得到了一系列四环、三环、 二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。

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对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键, 称为插烯原理(vinylogues),往往可以得到活性相似的结构。

插烯规则是在1935年由美国有机化学家Fuson总结出来 的一条经验规则,他提出以下规则: 若母体化合物表达为:A-EI= E2 插烯

那么,插烯后的化合物表达为: A-BI=B2-EI=E2 减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上,在药物 设计中,常用来优化先导化合物。
当减少或插入一个及多个双键后,药物的构型、分子形状和性质发 生改变,可影响药物与受体的作用,进而对其生物活性产生影响。
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如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分,全合成有 一定困难,经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物,合 成简单,而且增强了抗癫痫的活性。

药物设计中可以采用轻链的同系化原理,通过对同系 物增加或减少饱和碳原子数,改变分子的大小来优化 先导化合物。
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当烃链增长、缩短或分支化时,或保留原活性,或产生 拮抗作用,或产生其他作用。 如我国设计的利福喷汀(Rifapentine),是将原药利 福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数,引入环戊基, 活性比原药强2~10倍。

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二、生物电子等排(Bioisosteris)
生物电子等排原理:
将药物分子结构中的某些原子或基团,用其外层电子总数相等 (同价)或在大小、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、 pKa、化学反应性(包括代谢相似性)和氢键形成能力等重要参 数上存在相似性的原子或基团进行替换,而所产生的新化合物 优于、近于或拮抗原来药物,利用这种规律进行药物设计的方 法,称为药物化学中的生物电子等排原理。

生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用 价值的研究途径,在新药研究中占有重要地位,尤其 适合我国制药工业中现有的实际情况。
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生物电子等排可分为经典和非经典两大类型:
第一类是经典的生物电子等排体,是以氢化物置换规则为基础, 从周期表中的第四列起,任何一个元素的原子与一个或几个氢 原子结合成分子或原子团后,其化学性质和与其邻近的较高族 元素相似,互为电子等排体。 第二类是非经典的生物电子等排体,一些原子或原子团尽管不 符合电子等排体的定义,但在相互替代时同样产生相似或括抗 的活性。还常见的相互替代可具有相似活性的基团有一CH= CH一,一O一,NW-,-CH2—等

一些环与非环结构的替换,也常常产生相似的活性。
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生物电子等排原理常用于对先导化合物进行类似物的变换,是 药物设计中优化先导化合物非常有效的方法,应用生物等排取 代法来发展先导化合物的一般过程可用下图表示

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用生物电子等排体原理设计优化先导化合物,具有以下一些特点:

第一,用生物电子等排体替代时,往往可以得到相 似的药理活 性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。
如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯, 3位是脂肪链状化合物,具有抗炎 活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性.

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将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时, 生物活性没有改变,这四种含氮杂环互为生物电子等排体。

第二,用生物电子等排体替代后,可能产生拮抗的 作用,常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物. 例如尿嘧啶5位的H,以其电子等排体F替代,得到 抗肿瘤药氟尿嘧啶。

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第三,用生物电子等排体替代后得到的化合物,毒性 可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑 (Sulmazole)的毒性大,用苯环替代吡啶环得到的伊 索马唑(Isomazole)毒性明显下降

第四,用生物电子等排体替代后,还能改善原药的药 代动力学性质。
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如头孢西丁(Cefoxitin)的S分别用生物电子 等排体O或—CH2—替代,得到的拉他头孢 (Moxalactam)和氯碳头孢(Loracarbef)均 具有良好的药代动力学性质,不但增加了血药 浓度,还延长了作用时间。

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