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Chapter-02[1]


第二章 获得光学活性化合物的方法
一、从天然产物(chiral pool)中分离 天然手性化合物主要有下列几类:

? 碳水化合物
? 有机酸

? 氨基酸
? 萜类化合物

? 生物碱
1

天然手性化合物—— 碳水化合物
D-(+)-葡萄糖 Gl

ucose
HO OH OH O H HO OH O H HO OH

D-(+)-半乳糖 Galactose
HO OH OH
HO

D-(-)- 果糖 Fructose
O OH OH

HO

OH

D-(-)- 阿拉伯糖 Arabinose
HO OH OH O H HO
O

D-(+)- 木糖 Xylose
HO OH OH

H

HO

2

天然手性化合物
有机酸
L-(+)-酒石酸 Tartaric acid
COOH OH HO COOH

D-(+)- 乳酸 Lactic acid
COOH H OH CH3

L-(-)- 苹果酸
Malic acid
HOOC CH2 HO H COOH

3

天然手性化合物
氨基酸
20种常见氨基酸都可分离纯化得到。
O

O H2N CH C OH CH3
O H2N CH C OH CH2
HN O C

H2N CH C OH CH2 N NH

O H2N CH C OH CH2 CH2

O H2N CH C OH CH2

CH2 NH C NH NH2

OH

HN
4

天然手性化合物
萜类化合物

O

(+)-樟脑 (+) - camphor
O

(+)-a-蒎烯 (+) - a-pinene

OH

(-)-香芹酮 (R)-(-) - carvone

(-)-薄荷醇
(-) - memthol

(+)-宁烯 (R)-(+) -limonene

5

天然手性化合物
生物碱
Ph
1

NHMe
2

HO H

H N

Me

OH

D-(-)-麻黄碱 (1R,2S) -(-) -ephedrine
OH O HO

N

(+)-辛可宁(cinchonine)

H HO

H N

H

N

(-)-吗啡碱(morphine) (-)-辛可尼丁(cinchonidine) 6

N

获得光学活性化合物的方法
二、 天然产物的化学改造


Br2
O
Ac2O H2SO4

HO3S

Br HSO3Cl O
O

Br

(+)-a- 溴樟脑-p-磺酸

Br O
SO3H

COOH COOH

(+)-樟脑-10 -磺酸

COOH

酯化、胺化、 酰化 …… 7

天然产物的化学改造
Ph O
COOH OH HO COOH
L-(+)-酒石酸

Ph OH OH

COOR OH HO COOR

O Ph

Ph

TADDOL

O

O

ph2P

Pph2
8

DIOP

天然产物的化学改造
CH2NHR
HO HO OH O OH

CHO

COOH
OH

O O O

PPh2 O O PPh2
9

OMe

三、外消旋混合物的直接结晶拆分法
一.外消旋体中两种对映体的性质
1. 气态、液态、溶液中物性完全相同(除旋光方向) 同种对映体的晶间力 2.晶体中 相反对应体的晶间力 F反 F同

F同

?

F反

可分三种情况

> F同 < F同 ~
F同

F反 F反 F反
10

外消旋体种两中对映体的性质
晶间力 熔点 曲线
0 100 50 50 100%(+) 0% (-)

F同

>

F反

F同

<

F反

F同

~

F反

溶解度 曲线 分别结晶 1:1配对结晶 无规律混合结晶

Pasteur 拆分酒石酸钠胺就是利 用此类性质(晶体大,外观差别 明显才行),大批制备有局限性

两点有意 义的延伸

11

外消旋体种两中对映体的性质
1.接种晶种拆分法 (± )-A 热饱和溶液
加(+)-A晶种 冷却

母液[含过量(-)-A]
加(± )-A 热饱和溶液 加(-)-A晶种 冷却 (-)-A结晶

(+)-A结晶
最简便、经济 的方法,但适 用该方法分离 的化合物不多。

不断加入(± )-A ,不断分别分离出(+)-A 和(-)-A晶体

12

外消旋体种两中对映体的性质
2. 光学活性溶剂拆分法 光学 活性 溶剂

(+)-A
(-)-A

作用力不同

溶解度不同 被拆分化合物
N

例:

光学活性溶剂

CH2OH

(+)-酒石酸异丙酯

Br Br CH2OH

OH HO N

S

(-)-α-蒎烯
S S
13

四、外消旋体的化学拆分(应用最多)
一、 原理
对映体 光学活性 物化性质 试剂 相同 非对映异 构体物化 性质不同

溶解性 色谱性 能不同

分离

二、 拆分实例介绍
OCH3 ( ±) - Ph CH2NH2 + CF3 1:1 TMPEA

(+)-酒石酸 TTA

异丙醇热饱和溶液
冷却
14

(-)-TMPEA . (+)-TTA 盐结晶 反复重结晶数次 m.p.179-180oC CH2Cl2 有机相 (-)-TMPEA NaOH/H2O 水相 (+)-TTA-Na+

母液[含过量(+).(+)盐]
CH2Cl2 NaOH/H2O

有机相-部分光活 (+)-TMPEA (-)-TTA 异丙醇热饱和溶液 冷却 (+)-TMPEA . (-)-TTA 盐结晶

水相 (+)-TTA-Na+

H+ (+)-TTA (回收)

H+ (+)-TTA (回收) 单轮拆分总收率25% (+)-TMPEA o.p.97.3% (-)-TMPEA o.p.96.4%

反复重结晶数次 m.p.179-180oC

(+)-TMPEA (-)-TTA 15

外消旋体的化学拆分
拆解成功的关键: 合适的拆分剂 合适的溶剂

选择

三、合适拆分剂应具备的条件
1. 易与基质结合
非对映异构体 分离 易再生

2. 生成的非对映异构体之一易结晶,且溶解度差别大 酸 +碱 盐(易结晶)
H+(OHˉ)

再生酸or碱

3. 拆解剂光学纯度尽可能高

4. 价廉易得或方便回收
16

外消旋体的化学拆分
被拆物 酸 碱 醛,酮 醇 拆分剂 碱 酸 胺的衍生物 酸,异腈酸酯 产物 盐 盐 肟,腙,亚胺,缩胺脲 酯,胺基甲酸酯

无酸、碱基团的化合物

引入酸、碱基团后再拆分
O CH2COOH


OH Ph CH CH3

Ph

CH

CH3

手性碱
17

五、包络拆分法(Inclusion Resolution)
原理: 利用光活主体(host)与外消旋客体(guest)分子
对映体之一之间的π-π相互作用、氢键作用等 分子识别功能形成稳定的超分子化合物—实 现对映体的分离。

方法:

1、吸收法—用主体把不能溶解的客体对映体 之一溶解下来; 2、结晶法—客体在主体中被溶解再从中结晶出; 3、固态包络法。
18

包络拆分法(Inclusion Resolution)
例:形成包和物结晶析出
A. 光活去氢胆酸拆分亚砜
O COOH

O X S CH3

X= H, Cl, Br, CH3, CH3O-

O

O

当X=CH3,二者按比例溶于 Et2O, 72h获得(R)-亚砜>99% ee

B. 胆汁酸拆分环氧乙烷衍生物
HO COOH

Ph

O
HO OH

Ph

2:1溶于2-丁醇或苯(或甲苯)得(S,S)-(-)-95% ee

19

包络拆分法(Inclusion Resolution)
C. 胆汁酸拆分环己酮衍生物
HO COOH

O

HO

OH

CH3

重结晶一次达90%ee
3:1混合,直接拆分 得(+)-R

重结晶二次达99%ee
Ref: 1. Akazome, M. ; JOC, 2000, 65, 68

2. Tanaka, K.; Toda, F.; Chem. Rev., 2000, 100, 1025 3. Yuab, X., et al, Tetrahedron Asymm., 2001, 12, 3015

20

六、生物拆分法
1.D-苯甘氨酸的拆分
NH2 DL Ph CH COOH (PG)

O

(CH3CO)2O

HN

C CH3

DL Ph CH COOH

L-氨肽酶 H2SO4 /H2O

D

L-PG

D-乙酰PG

NaOH/H2O D-PG是两种重要青霉素类药物的成分, 以前由樟脑磺酸拆分规模受限(价高,量有限)
O Ph NH2
HN

O

D-PG

H
N

Ph

S
NH2

HN

H S
N
21

O

COOH

O

Ampicillin(氨苄西林)

Cephalexin(头胞苄氨) COOH

生物拆分法
2. 苯基取代的苯丙氨酸的拆分
NH2
O HN C CF3

dl –
X

CH2 CH COOH

(CF3CO)2O

dl –
X

CH2 CH COOH

乙酸乙酯

羧肽酶A(II)

有机相
O HN C CF3

水相
NH2

D–
X

CH2 CH COOH

L–
X

CH2 CH COOH

水解
NH2 CH2 CH COOH

D-O.P.

浓缩结晶

D–
X

浓 缩 结 晶
L – O.P.
22

生物拆分法
3. 酯的选择性水解拆分
O
Me

O
Me

HN C CF3 CH2CHCOOH

HN C CF3 CH2CHCOOCH3
N H

a-糜蛋白酶 PH=7
Me

N H

L–
O HN C CF3 CH2CHCOOCH3

DL –

N H

D–
O

MeO O
脂肪酶

MeO

*

*
MeO O

COOMe

COOMe

H2 O

DL –
*

23 COOH

生物拆分法
4. 酶法拆分的优点
(1)对映选择性高,产物O.P.高; (2)产率高,副产物少,产品易分离提纯;

(3)条件温和0-50oC,PH~7, 能耗少, 安全性高,无设备腐蚀;
(4)酶无毒,易降解,不造成环境污染。

但也有缺点:
原料利用率低,最高也只有50%; 选择合适的酶较困难。
24

七、色谱分离
一. 基础知识简介
色谱分离方法应用范围:
主要用于对映体纯度测定; 也可用于制备规模上的分离。 色谱法分类: 间接法: 外消旋体
手性试剂

分离后再生

非对映异构体

色谱柱

achiral柱

分离后再生

直接法

手性固定相拆分法: (±)A chiral柱 CSP 流动相手性添加剂法: (±)A

CSP

(+)-A (-)-A

(+)-A 添加剂 流动相 achiral柱
(-)-A 添加剂 25

手性添加剂

色谱分离
1. 色谱名词和基本概念:

空柱体积(a): 完全不被填料吸附的溶质,洗脱它所需溶剂体积 对实际的溶质i,洗脱所需的溶剂体积= a + i 能力比 ki = i / a
c

Kc = c/a
a b

Kb = b/a
B C

O

两种溶质C和B的可分离因子 a = Kc / Kb=

c/a = c / b b/a

26

色谱分离
两种溶质的实际分离程度 与 Kb、Kc 有关 也与柱效有关 (表现为峰的形状) 装填 填料 样 流 技术 粒度 品 速 量 分析用HPLC,要求 a ≥1.04 制备用HPLC,要求 a ≥1.2 (量大,填料颗粒大,柱效降低)
27

色谱分离
二、间接拆分法
1、非对映异构 酰胺 环脲 分离效果较好

胺基甲酸酯

酰胺
R2 R1 C H C OH O

+

H 2N

C

R4 R3 H

R2 R1 C H

O C N H

H R3 R4

(±) (+)

(+) (±)

当 R1、R2、R3、R4 分别为各种不同基团时, 分离因子 a = 1.50—5.77(>1.2)
28

色谱分离—间接拆分法
环脲:
O R2 R1 N n O H N H R4 R3

大部分 a > 2

29

色谱分离—间接拆分法
3) 胺基甲酸酯: 共平面
H R2 R1
H R2 R1 O
H

OH + O C N

R4 R3

H R2 R1 O

O C N H

H R4 R3

O Cl

H

+

H2N

R4 R3

a = 1.13 — 2.80
30

色谱分离法
2. 色谱分离机理
平面半刚性构架
平躺于吸附剂表面

指向吸附剂的两个取代基的性质不同
异构体分离 相互作用强弱决定洗脱顺序

各种基团对硅胶排斥大小顺序:

H < CH3 < Ph≈C2H5 < C3H7 <t-Bu < CF3 < a-Naphthyl < 9-Anthyl ≈ C2F5 < C3F7
(OH,NH2,-COOR,CN等对硅胶是吸引) 由洗脱顺序推断出的立体构型可用NMR检验
31

三、直接拆分法
主要是利用装有手性固定相(chiral stationary phase, CSP)

的色谱柱对异构体进行分离。

色谱分离的CSP手性柱: 1. 天然手性化合物为原料的CSP 2. 化学合成化合物为原料的CSP

3. 配体交换离子色谱(LEC)
32

直接拆分法—— 天然手性化合物为原料的CSP
1) 纤维素衍生物
O C
O C

O C

OR O RO OR
OA

Me

N H

OB
CH3 N H
O C

OC

O n

O C

CH3

b-1,4-苷键 cellulose
O C

OD

CH3

OJ
O C

N H OG

CH3

N H

Cl

OF

33

直接拆分法—— 天然手性化合物为原料的CSP
2) 淀粉衍生物
O CH3 N H CH3

OR O RO OR O n



AD

starch

O C N H

CH3 C H

AS
34

直接拆分法—— 天然手性化合物为原料的CSP
3) 环糊精手性固定相
OH
6

O HO

O
3 2

Cyclodextrin

OH O

n= 6 7 8 9
n

a-CD b-CD g-CD d-CD

35

直接拆分法——天然手性化合物为原料的CSP
环糊精手性固定相

环糊精手性固定相的识别要素: 一个大小合适的疏水基团装入空穴; 手性中心或与之相连的基团处于口沿, 能与C2,C3上的OH作用(必要条件?) 36

直接拆分法—— 天然手性化合物为原料的CSP
3) 环糊精手性固定相

拆分实 例:
O

OH CH2 CH CH2 HN CH(CH2)2

*

P

计算机模拟 β-CD络合的分子三维结构图显示:

形成H-键的合适距离
不能形成H-键

(C3)HO
(C3)HO

3.3

N
N

2.8 4.5

OH(C2)
OH(C2)

D-P L-P
37

3.8

直接拆分法—— 天然手性化合物为原料的CSP
3) 环糊精手性固定相

固定相的制备:
隔离臂7-8个C

长 —CD不起识别作用 短—空间位阻大,难交联

一端连CD,另一端连硅胶上

例:
R3Si (CH2)3 O CH2 HC
O CH2O O O OH

O CH2 ( R = OMe, OEt, Cl, Br等)
O CH2 3 Si O OH
38

CH2 CH CH2O

硅 胶

直接拆分法
2. 合成的CSP
协作型——各部分不一定是chiral,整体是chiral, 协同识别;
独立型——每个分子单独有手性,独立起识别作用。

1)协作型CSP
手型模板 单体 聚合 聚合物 移去模板 有手性空穴 的聚合物

39

直接拆分法 ——合成的CSP
协作型CSP
CH3 H2C C COOR

D-(-)-甘露糖 聚合

溶去糖 聚合物

手性 聚合物

Yuki等工作
CH3 CH2 C n COOCPh3

CH3 H2C C C O O C
N O C N N

聚合物
OT

OP

40

直接拆分法—— 合成的CSP
2) 独立型CSP

三点作用机理(Dalgleish,1952)
C M B B' A' C' N

A

氢键作用 离子对作用 偶极作用 C' p-p作用 电荷转移复合物 N B' 疏水作用 A' 空间位阻 41

直接拆分法—— 合成的CSP
独立型CSP
三点作用机理

1971:Baczuk 根据上述理论设计合成下面CSP

OH

H 2N Oˉ

NH C NH CH2 CH2 CH2 H

若无酚羟基 便失去识别
CH2 C H

L-精氨酸

CO2ˉ NH 3 NH4 ˉO2C

42

直接拆分法—— 合成的CSP
三点作用机理
William H. Pirkle 的研究工作
O2N H 3C S O NO2

开始研究手性溶剂时发现:
H CF3 OH

提出三点作用模式如下:
H O Rf Ar H S Y O R
O2N Y= NO2
43

氟醇 1

D值增大

(如9-An) p 碱

p酸

直接拆分法—— 合成的CSP
三点作用机理
dO2N H 3C O2N S O O2N NO2

(dl)- H3C

S O

NO2

流动相添加achiral 柱分离 氟醇1

l-

H 3C

S O

NO2

作用机理:
H O Rf H O S CH3 NO2 NO2
44

直接拆分法—— 合成的CSP
三点作用机理
将氟醇1发展成CSP
O H
O H H

F3C

F3C

HONa
H

HS(CH2)3Si?

BrH2C

CH2S(CH3)3 Si

CSP1

45

直接拆分法—— 合成的CSP
三点作用机理
CSP1除对亚砜有很好拆 分能力,对DNB衍生物 也有很好的拆分能力 三点作用机理:
H O O O2N R H B H CF3
O 2N O X NO2 H R B

X =NH =O =S

N H O2N

优势构象识别
46

直接拆分法—— 合成的CSP
三点作用机理
四种手性识别模式
R1 R4 R3 R2 R6 R7 R5 R8

R1 R4 R3 R2

R5 R7 R6 R8

3--3
R1

3--2
R5 R7 R2 R6 R8
47

R3 R4

R1

R5 R7

R3
R8

R2

R4

R6

2--2

2--2

直接拆分法—— 合成的CSP
三点作用机理

Pirkle发展CSP的思想
氟醇类 拆分 CSP1 亚砜 DNB衍生物 CSP2
O N H NO2 H Ph(R) O CH2O C NH(CH2)3Si

CSP2 拆分各类化合物 a-值最大的 CSP3

拆分范围更广的化合物

CSP4

其中a-值 最大的

O2N

O C NH(CH2)3Si
COO NH3(CH2)3Si
48

主要有代表性的Pirkle型CSP结构
CSP>50种,
HN O R1 R2 Si

被拆物n×102
O N R

Pirkle 贡献很大, 特别是识别机理。

HN

H

COO(CH2)nSi

O R HN Si(H2C)n H
HN Si(H2C)n HN R O H
Si(H2C)n

O NH R H

49

直接拆分法—— 合成的CSP
3. 配体交换离子色谱(LEC)
R O H O N H M OH2 N O H M= Cu+2 , O Zn+2 , CH2 +2

H O R O N H

OH2 M N O H O CH2

Ni 等

S-S

R-S

在M的轴向位置上形成溶剂化 (H2O)五配位的络合物较稳定
S-氨基酸, 侧R在上方,与溶剂有排斥作用—先被洗脱 R-氨基酸 , 侧R在下方,与溶剂无排斥作用—后被洗脱 侧链上有第三配位点的氨基酸洗脱顺序正好相反
50


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