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辅酶A粉针的制备2_图文

辅酶A粉针的制备

? 粉针的概述 ? 粉针的分类 ? 粉针的质量要求 ? 注射用辅酶A的制备

一、粉针的概述
注射用无菌粉末又称粉针,临用前用灭菌注射用水溶解 后注射。适用于在水中不稳定性药物,特别是湿热敏感 的抗生素及生物技术药物。如青霉素G、先锋霉素类及 一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A) 等。

二、粉针的分类:
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无菌分装产品
冷冻干燥制品

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1、注射用无菌分装产品
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定义
理化性质 无菌粉末的分装及主要设备

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存在的问题及解决措施

定义
将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的 小瓶或安瓿中。

测定物料的理化性质:
为了制订合理的生产工艺,首先对药物的物理化学性质进行研究,主要 测定物料的热稳定性,临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。 1).热稳定性:目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。 2).临界相对湿度:生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的 临 界相对湿度以下,以免吸潮变质。
3).粉末的晶型:粉末晶形与制备工艺有密切关系,如喷雾干燥法制 得的多为球形,机械分装易于控制,而溶剂结晶者有针形、片状或各种 性状的多面体等,针形粉末分装时最难掌握。 4).粉末的松密度:测定单位体积内药物的重量,便于分装。

无菌粉末的分装及主要设备
1)原材料的准备 安瓿或小瓶及胶塞均需灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备,必要时需进行粉碎,过 筛等操作。 2)分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行,分装后立即加盖 封口;用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。 青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产,以防交叉污染。 3)灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素,一般可进行补充灭菌,以确保安全。 对于不耐热的品种,必须严格无菌操作,产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上,用目检视。 4)印字包装:已实现机械化 5)设备:插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。

存在的问题及解决措施
1)、装量差异:物料流动性差导致,原因包括物料含水量、吸潮性、药 物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。
2)、澄明度问题:污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法 和环境。 3)、无菌度问题:无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。 4)、吸潮变质:胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性能好的胶塞,轧盖后 封蜡,防止水气透入。

注射用冻干制品
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定义
冷冻干燥的优缺点 制备流程图

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制备工艺
存在的问题和处理方法

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定义:
将冷冻干燥法制得的粉末,称为注射用冷冻干燥制品

冷冻干燥法:是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体,然后在低温 低压条件下,从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方 法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物,可采用此法制备。

冷冻干燥的优缺点
冷冻干燥的优点:
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可避免药品因高热而分解变质,如产品中的蛋白质不致变性; 产品质地疏松,加水后迅速溶解恢复药液原有的特性; 含水量低,一般在1~3%范围内,同时干燥在真空中进行,故不易氧化, 有利于产品长期贮存; 产品中的微粒物质比用其它方法生产者少,因为污染机会相对减少; 产品剂量准确,外观优良。

冷冻干燥的缺点:
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溶剂不能随意选择; 设备昂贵、能源消耗大、生产周期长

流程图

水溶液

预先冻结

升华除去水分

高温低压

再干燥

干燥

制备工艺
(1)、预冻:恒压降温过程,预冻温度应低于产品共熔点以下10-20℃。 预冻 时间一般2~3小时,有些品种需要更长时间。 预冻一定要完全,否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。 预冻方法有速冻法和慢冻法: 1)、速冻法:在产品进箱之前,先把冻干箱温度降到-45℃以下, 再将制品装入箱内,这样急速冷冻,形成细微冰晶, 制得产品疏松易溶。

2)、慢冻法:形成结晶粗,但有利于提高冻干效率。 实际工作中应根据情况选用。

(2)升华干燥:(恒温减压过程→恒压升温过程)
升华干燥法有两种,一种是一次升华法,另一种是反复预冻升华法。 1)、一次升华法 适用于共熔点为-10~-20℃,且溶液粘度不大的制品,装量厚度在 10~15mm的情况。 具体方法如下:先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点 以下10~20℃,同时将冷凝器温度下降至-45℃以下,启动真空泵, 通过搁置板下的加热系统缓缓加温,温度逐渐升高至约-20℃,药液 中的水分就可升华,最后可基本除尽,然后转入再干燥阶段。

2)、 反复冷冻升华法
只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻。 适用于结构较复杂、稠度大或熔点低的制品,如蜂蜜、蜂王浆等。 某制品低共熔点为-25℃,可速冻到-45℃左右。 然后将制品升温如此反复处理,使制品晶体结构改变,制品表层外 壳由致密变为疏松,有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期,处理一些难于冻干的产品。

(3)、再干燥
当升华干燥阶段完成后,为尽可能除去残余的水, 需要进一步干燥。 再干燥温度,根据制品性质确定,如0℃、25℃等。 制品在保温干燥一段时间后,整个冻干过程即告结束。

存在的问题和处理方法
1)、含水量偏高 装入容器液层过厚,超过10~15mm; 干燥过程中热量供给不足,使蒸发量减少;真空度不够,冷凝器温 度 偏高等,均可造成含水量偏高, 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。
2)、喷瓶 主要预冻温度过高,产品冻结不实或升华时供热过快,局部过热,部分 制品熔化为液体,在高真空条件下,少量液体从已干燥的固体界面下喷 出而形成喷瓶。 为了防止喷瓶,必须控制预冻温度在低共熔点以下10~20℃,同时加热 升华,温度不要超过共熔点。

3)、产品外形不饱满或萎缩

形成此种现象的原因,可能是冻干时,开始形成的已干外壳结构致 密,升华的水蒸气穿过阻力很大,水蒸汽在已干层停滞时间较长,使 部分药品逐渐潮解,以致体积收缩,外形不饱满或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。
解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑: 加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂,或采用反复预冻升华法,改善 结晶状态和制品的通气性,使水蒸气顺利逸出,产品外观就可得到改 善。

三、质量要求:
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粉末无异物,配制后澄明度合格
粉末细度或结晶度适宜,便于分装 无菌、无热原

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四、注射用辅酶A (coenzyme A)
1、【处方】
辅酶A 水解明胶 甘露醇 葡萄糖酸钙 半胱氨酸 56.1单位 5mg 10mg 1mg 0.5mg (主药) (填充剂) (填充剂) (填充剂) (稳定剂)

2、性质
其外观为白色或微黄色粉末,有吸湿性。 在水或生理盐水中易溶,在乙醇、乙醚或丙酮中不溶。 兼有核苷酸和硫醇的通性,是一种强酸。 是机体的正常成分。 其分子由3′,5′-二磷酸腺苷(ADP),泛酸和半胱氨酸组成。 易被空气(特别在痕量重屑离子存在时)、过氧化氢、碘或高锰酸盐等 氧化成无活性的二硫化物

3、作用
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提供机体能量
提供活性物质 传递酰基 辅酶A是重要的乙酰基和酰基传递体. 激活免疫 辅酶A支持机体免疫系统对有害物质的解毒、激活白细胞、促进血红 蛋白的合成、参与抗体的合成. 促进结缔组织形成和修复 其他作用 辅酶A促进辅酶Q10和辅酶I的利用,减轻抗生素及其他药物引起的毒副 作用.

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2、【制备】

原、辅料溶于注射用水
无菌过滤

分装
冻干

封品
漏气检查。

3、【用途】
本品为体内乙酰化反应的辅酶,有利于糖、脂肪和蛋白质的代谢。用

于白细胞减少症,原发性血小板减少性紫癜及功能性低热,临床前用5% 葡萄糖注射液500mL溶解后静脉滴注或用生理盐水2mL溶解后肌内注射, 一次50U,一日50U~100U。

4、【注意事项】

1)、辅酶A为白色或微黄色粉末,具典型的硫醇味。有引湿性,一溶于 水不溶于丙酮、乙醚、乙醇。易被空气(特别在痕量重屑离子存在时)、 过氧化氢、碘或高猛酸碱盐等氧化成无活性的二硫化物,故在制剂中加 稳定剂和赋形剂(填充剂)。
2)、辅酶A在冻干工艺中易丢失效价,因此投料量应酌情增加。

3)、从生产细胞色素C的废液中可提取出复合辅酶A,也可制成冻干 制 品。


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