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核酶的22年


 

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《生命的化学》 2004 年 24 卷 3 期 CHEMISTRY OF LIFE 2004 , 24 (3)

● Current Topic s

学奖 。 早已知道 ,具有催化功能的蛋白质叫做 ‘酶 ( en2 zyme) ’ 。具有催化功能的 RNA , 开始时叫做 RNA ‘ enzyme’ ,1982 年 ,Cech 实验室在一次小规模的庆祝 个体 系 可 以 在 3 min 之 内 检 测 到 10 fmol 的 目 标 DNA 。 参 考 文 献
[ 1 ]   YZ et al . Nucleic Acid Res , 1999 , 27 , 875 — Xu 881 [ 2 ]   YZ et al . J Am Chem Soc , 2000 , 122 , 9040 — Xu 9041 [3]   Sando S et al . J Am Chem Soc , 2002 , 124 , 2096 — 2097

   1981 年 T. Cech 发现四膜虫 rRNA 前体在鸟苷 ( G) 或其衍生物存在下能够进行自剪接 ( self2splic2 ing) ,这是一种分子内催化反应 。到了 1986 年 ,证实 该 rRNA 前体的内含子能催化分子间反应 。1983 年 S. Altman 等确认大肠杆菌 RNase P ( 一种核糖核蛋白 复合体酶) 中的 RNA 组分在较高 Mg2 + 浓度下具有 类似全酶的催化活性 。在上世纪 80 年代初 ,自然界 的 RNA 催化功能不断被发现 ,包括不同来源的不同 内含子的自剪接 , 以及在类病毒和拟病毒中发现的 RNA 自 剪 切 ( self2clevage , 也 是 一 种 分 子 内 催 化 反 应) 。1986 年~ 1988 年 , 使用体外转录方法得到一 批具有催化活性 ( 主要是切割活性) 的 RNA ,并测得 它们的动力学常数后 , 完全得到了包括一些曾经怀 疑过 RNA 催化功能的酶学家在内的广泛承认 。结 果导致了 S. Altman 和 T. Cech 荣获 1989 年诺贝尔化
收稿日期 : 2004202207
) 作者简介 : 祁国荣 (1935 — ,男 ,研究员 ,E2mail :qigr @sibs. ac. cn

文章编号 :100021336 (2004) 0320262203   

核 酶 的 22 年
祁国荣

( 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 , 上海 200031 )

摘要 : 核酶发现至今已 22 年了 。1989 年的诺贝尔化学奖授于核酶的发现者 S. Altman 和 T. Cech 。至 2004 年 2 月发表 有 5000 多篇有关核酶的研究论文和综述 。自然界留存的核酶不多 ,但已能制造出许许多多人工核酶 。从 1997 年人 造出 ‘肽基转移核酶’ 2000 年根据一系列证据提出 到 ‘核糖体是一种核酶’在理论上和应用上都具有深远意义 。核 , 酶出现早于酶 ( 蛋白质) ,后来让位于酶的观点 , 已为多数人所接受 。在应用上 , 人们已经设计和制造出各种各样的 核酶对付各种各样的疾病 ,但目前临床应用的极少或几乎没有 。 关键词 : 核酶 ; RNA 催化剂 ; 核糖核蛋白复合体 中图分类号 : Q55

发现 RNA 催化功能的会议上 ,他们 ‘一边喝着香槟 , 一边给能为专一生化反应降低活化能的 RNA 分子 起了许多名字’ 就在这时 , 他们 , “创造了一个名词 ( ‘ ribozyme’ 来表示具有酶活性的 RNA ” 见 Cech 的 ) “诺贝尔演讲” 。Ribozyme 的定名 , 直至 1985 年后 才逐渐为人们所接受 ( 见本文表 1 和表 2) 。Enzyme ( 具有催化功能的蛋白质) 和 ribozyme ( 具有催化功能 的 RNA) 是两个很好的对应名词 。关于 ribozyme 的 ( 汉文名 ,作者曾经在 《中国科学报》1990 年 5 月 ) 和 ( 1990 年 10 卷 3 期 ) 撰文建议创造一 《生命的化学》 个与酶对应的新字 ( 词 ) : 酉 + 亥 = ( 理由略 ) 。当 时同意者有之 ,反对者居多 。经过了 10 来年的译名 混乱应用后 ,大约在 1995 年前后 ,比较多的使用 “核 酶”因为当时的 863” “国家基金委” , “ 和 的项目申请 中用了这个词 。具有催化功能的 RNA 英文叫 ri2 避免混淆 ,RNA enzyme 不能译作 RNA 酶 , 虽然按字 面上直译它就是 RNA 酶 。其后 , 大约始于 1995 年
[4]   Fujimoto K et al . J Am Chem Soc , 2000 , 122 , 5646 — 5647 [ 5 ]  Elghanian R et al . Science , 1997 , 277 , 1078 — 1081 [6]   Taton TA et al . Science , 2000 , 289 , 1757 — 1760 [7]   王柯敏 等 ,见 : 梁文平 ,庄乾坤主编 , 分析化学的明天 —— — 学科

bozyme ,现在汉文定名为核酶 , 这是约定俗成 。这里

附带指出 ,在英文名词中 ,RNA enzyme = ribozyme ≠ ribonuclease ( RNase ) , 而 在 汉 文 中 , ribonuclease ( RNase) 已译作核糖核酸酶 , 即 RNA 酶 , 所以 , 为了

发展前言与挑战 ,北京 : 科学出版社 ,2003 ,268 — 页 281

[ 8 ]   H et al . J Am Chem Soc , 2003 , 125 , 4012 — Du 4013

[9]   Saghatelian A et al . J Am Chem Soc , 2003 , 125 , 344 — 345

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● 知识介绍

《生命的化学》 2004 年 24 卷 3 期 CHEMISTRY OF LIFE 2004 , 24 (3)

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人造出具有催化功能的 DNA , 称作 deoxyribozyme ” “ , 可译作 “脱氧核酶” ribozyme 与 deoxyribozyme 一起 。 统称 nucleozyme 。已知几类生物催化剂的关系如下 页表列 。 核酶发现至今 22 年了 ,在这段期间 ,几度轰动 , 几经起伏 。经查阅 , 至 2004 年 2 月 24 日发表与核 酶有关的论文有 5059 篇 ( 不包括 1985 年以前的文 章 ,因为尚未使用 ribozyme 这个词 ) , 其中综述 1613 篇 。Cech 发表核酶论文和综述 85 篇 , 他在 2002 年 11 月发表了 Ribozymes , the first 20 years” “ 一文 ,回顾 核酶 , 主要是 I 型内含子核酶的 20 年历史 , 并展望 核酶研究的未来 [1 ] 。    本文从美国 Stanford 大学图书馆创立的 High2 Wire 和美国国立医学图书馆建立 Medline 文献库 (一共收录约 4500 种期刊 ) 查阅 ribozyme 发表文章 数 ,并分年和分类归纳整理了两个表 ( 由于选用组合 词的原因 ,表中的数字是偏高的) 。表 1 主要是核酶 的理论研究 ,表 2 是应用研究方面的 。表 1 的 1~4 是核酶的主要类别 —— — 自剪接核酶 ( Ⅰ 型和 Ⅱ 型内 含子) 、 RNase P2RNA 核酶 、 自剪切核酶 ( 类病毒 , 拟 病毒) ,5~6 是核酶的高级结构研究 ,7~9 是有关核 碳2碳键 , 以及一些特殊的键等 。与 6 大类酶相比 ,
定义 具有催化功能的 RNA 具有催化功能的 DNA 具有催化功能的核酸 具有催化功能的蛋白质 具有催化活性的抗体 英文名
ribozyme ,RNA enzyme nucleozyme enzyme abzyme
(1) (2)

自然界核酶类有 ‘转移核酶’ ‘水解核酶’ 和 两类 ; 而 人造核酶除了这两类外 ,还得到 ‘异构核酶’ ‘连接 和 核酶’ 。如果和酶的分类作比较 ,留下的问题是‘氧 化还原核酶’ ‘裂合核酶’ 和 尚未被发现和人工制造 出。 用体外筛选法也已制造出脱氧核酶 ( 见综述[7 ] ) 和 RNA/ DNA 嵌合核酶 ( 近期报道见文献 [8 ] ) 。    在人造核酶中 ,1996 年人造出 RNA 酰基转移 ‘ [9 ] ( ( 核酶’~ 90 nt ) 和 1997 年的 ‘肽基转移核酶’ ~ [10 ] 200 nt ) ,曾轰动一时 , 因为它们都与蛋白质生物 合成有关 ,前者可催化氨基酸与 RNA 连接 , 后者在 RNA 上催化肽基生成 。这是对 RNA 世界” “ 假说的 大力支持 。近几年对核糖体 RNA ( rRNA) 及核糖体 本身不断深入研究 , 发现在核糖体内催化肽键生成 的是 rRNA ,而非核糖体蛋白质 , 当然核糖体蛋白质 对维护 rRNA 的功能是重要的 。所以 , 核糖体是一 种核酶 ( the ribosome is a ribozyme ) [11 ] ( 也参阅文献 [ 12 ,13 ]) 。这里又提出一个问题 , 自然界有少数功 能性的核糖核蛋白颗粒 ( ribonucleoprotein particle) 和 核糖核蛋白复合体酶 ( ribonucleoprotein enzyme) ,除了 上面提 到 的 RNase P 和 核 糖 体 外 , 其 他 如 剪 接 体 ( spliceosome) 、 编辑体 ( editosome ) 、 ,42 葡萄糖分支 1 α 酶、 马铃薯邻苯二酚氧化酶等 , 是否都是以 RNA 为 主体行使生物功能 ? 已经有一些实验室正在开展这 方面的工作 ,并取得一些肯定的结果 。
汉文名 核酶 脱氧核酶 核酶 (3) 酶 抗体酶 注解 不能叫 RNA 酶 (1) 不能叫 DNA 酶 (2) 化学本质是蛋白质
(3)

型内含子中活性部位的 247 nt [3 ] 和发夹核酶突变体 64 nt [4 ] 的三维结构 。 自从上世纪 90 年代初建立了核酶体外筛选法 (通常称作 SELEX 法 ) [5 ,6 ] 以来 , 产生了大量人造核 酶 。自然界核酶的底物主要是带有磷酸二酯键的核 酸 ( 非核酸底物的核酶自然界是否存在 ? 仍无定 论) 。但人造核酶的催化对象包括有 : 酯键 、 酰胺键 、

酶的作用机制论文数 。从中可以看出核酶的各类研 究的逐年发展趋势和倾向 。 自然界的三大类核酶中 , 自剪接的 Ⅰ 型内含子 为 400 多核苷酸残基 ( nt ) ,RNase P2RNA 约 350 nt ,而 自剪切核酶在 100 nt 以下 ( HDV 核酶约 90 nt 、 发夹 核酶约 50 nt 、 锤头核酶约 35 nt ) 。对这些核酶的结 构 ( 尤其是二级结构) 及其与功能关系已经比较情楚

了 。它们的催化机制 ,包括金属离子 、 活性部位研究 也很深入 。用 X2衍射法已经解析了锤头核酶[2 ] 、 Ⅰ
deoxyribozyme ,DNA enzyme

   2 归纳了核酶的应用研究发表论文数 。主要 表 是核酶的抗病毒研究 ,包括各类肝炎病毒 、 、 HIV HPV ( 人乳头状瘤病毒) ,以及流感病毒 、 昆虫核多角体病 毒等 。其中以抗 HIV 核酶研究最多 , 很早以前就报 道进行 Ⅱ 期临床试验 , 但迄今仍未发表明显疗效的 报道 。抗肝炎病毒研究中 , 主要是抗 HDV 、 HCV 和 HBV 核酶等研究 。作者实验室开展抗 HBV 核酶研 究 ,结果表明还需进行更多工作才能用于临床 。设 计核酶针对/ 阻断下列疾病的基因表达也有很多报 道 ,如白血病 ( 包括慢性骨髓型 、 早幼粒细胞白血 病) 、 各类肿瘤 ( 如前列腺癌 、 、 肺癌 乳腺癌 、 神经胶质 瘤 等 ) 。也 有 针 对 遗 传 疾 病 设 计 核 酶 的 研 究 , 如慢性溶血贫血 、 肌强直营养不良 、 成骨不全 、

RNA 酶的对应英文名是 :RNase ,即 ribonuclease 。 DNA 酶的对应英文名是 :DNase ,即 deoxyribonuclease 。 也只能定名为 ‘核酶’ 。

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《生命的化学》 2004 年 24 卷 3 期 CHEMISTRY OF LIFE 2004 , 24 (3) 表1  核酶的分类 ,结构和性质研究论文数

● Current Topic s

分类 年份
2004/ 2/ 24 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 1986 1985 1984

论文 总数
5059 674 663 622 607 526 431 375 239 237 172 131 107 64 58 25 8 11 5 1 0

1

内含子
1080 156 154 132 142 113 104 61 33 36 36 26 16 17 17 10 2 3 0 1 0

1896

330 286 290 257 228 183 92 49 44 32 13 21

Marfans 综合征等等 。针对多耐药抗性 、 慢性关节

炎、 动脉粥样硬化 、 平滑肌增生等也偶有报道 。下面 理论上是正确的 : 任何一种与基因表达异常有关的

  3 RNase P 栏中的数据显然是偏高的 ,因为查阅时区分不了 RNAse P - RNA 研究是否归属核酶研究

分类

论文 总数

病毒

动物 病毒

植物 病毒

年份 至 2004/ 2/ 24 5059
2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 1986 1985 1984
3

1797

702 123 108 115

333

674 663 622 607 526 431 375 239 237 172 131 107

267 252 258 260 205 156 105

53 53 46 49 45 27 18

2 RNaseP 3 7 9 2 2 2 0

3

4

5

类病毒
150 16 25 22 23 13 19 11 4 6 5 0 2 1 3 1 0 49 5 7 3 7 4 12 2 2 0 2 1 1 0 1 1 0

拟病毒

三级结构
838 124 125 137 114 91 89 47 16 22 13 13 7 7 7 1 1 1 0

表2  核酶应用研究论文
HIV HAV HBV

人病毒

HCV

1358

805 115

10 4 2 1 1 1 0 0 1 0

81 11 16 14 12 10

130

270

211 203 197 202 161 114

41 27 20 18

32 42 32 43 24 30 15 16 6 7 4 3 0 1 0

95 97 98 86 74 61 38 38 33 18 17 11

98 80 64 35 21 17

6 5 3 3 1 0

8 8 3 4 0

67 49 38 36 15 12

74 59 49 39 33 18

5 8 8 4 4 3 3 0

9 4 3 1 1 1 0

11

64 58 25 11

7 3 2 1 0

4 3 2 0

6 0

8 5 1 0

   HDV 本身也是一类自剪切核酶

  3 3 用 ribozyme 和 genetic disease 组合词查询 ,数值只供参考

疾病都可以设计核酶从事研究 , 因为核酶可以破坏 其中的异常 mRNA 。    大多数应用的核酶设计依据是分子较小的锤头
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HDV 3

6 X2衍射 574 104 92 92 77 68 56 35 14 7 6 6 2 0 2 0 0 1 0

7

8

9

金属离子
534 82 89 73 69 70 59 34 15 10 3 8 5 1 0

活性部位
2381 403 375 362 332 294 194 123 60 55 30 32 23 7 16 6 4 1 1

动力学
957 176 159 159 144 111 102 51 15 7 2 2 1 0 2 0

1 0

HEV 1 1 0 43 7 4 6 11 4 4 1 3 1 1 0 0 0 1 0

HPV

532

白血病 遗传病 3
884 165 140 141 149 75 75 74 74 68 52 39 21 14 12 10 95 66 43 23 17 10 6 0 4 5 0 2 1 2 0

3

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● 知识介绍
文章编号 : 100021336 (2004) 0320265203   

《生命的化学》 2004 年 24 卷 3 期 CHEMISTRY OF LIFE 2004 , 24 (3)

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具有免疫调节活性的果胶类物质
何红梅     1   王 莹 杜宇国   于广利1
( 中国科学院生态环境研究中心 , 北京 100085 ;
1

中国海洋大学海洋药物与食品研究所 , 青岛 266003 )

摘要 : 果胶类物质是广泛存在于植物细胞壁中的一类复杂多糖 ,对于植物生长与病害防御等起着重要的调节作用 , 随着糖类分离纯化和结构研究技术的进步 ,尤其随着糖类体内外活性测试方法的发展 ,果胶类物质的结构与活性 研究得到了普遍重视 。 中图分类号 : Q53 关键词 : 果胶类物质 ; 多糖 ; 免疫调节

   果胶类物质 ( pectin substance ) 是广泛存在于植 物细胞壁中的一类多糖分子 , 主要由半乳糖醛酸及 其甲酯缩合而成 ,此外还含有鼠李糖 ,阿拉伯糖 ,岩
收稿日期 : 2003203229
[15 ]

藻糖 ,木糖等 。根据其从植物细胞壁中提取方式的 不同 , 可分为 3 类 , 即水溶性果胶 ; 螯合剂可溶性果 胶和 原 果 胶 。前 两 种 果 胶 主 要 由 半 乳 糖 醛 酸 和
10 %~ 20 % 的中性糖以及 2 % 左右的鼠李糖等组

mail : glyu @ ouc. edu. cn

核酶和发夹核酶的结构/ 功能特性 , 也有使用 HDV 核酶的原理 。为使核酶更稳定 ,除了化学修饰外 ,脱 氧核酶 具 较 好 的 应 用 前 景 [7 ] 。最 近 报 道 了 一 个 phi29 pRNA 嵌合锤头核酶颇有新意 [ 14 ] 。应用 Ⅰ 型 内含子反式剪接原理 , 也能有效地用于治疗点突变 的镰刀性贫血和一些由于三核苷酸重复变异引起的 疾病 ,如肌强直营养不良症 、 Huntington 舞蹈病等 ( 见 综述
)。

   本文结语 : 至 2004 年 2 月 24 日发表了 5000 多 篇核酶研究论文和综述 , 在理论研究和应用研究方 面都取得丰硕成果 ;1981~1983 年发现核酶 ,到 1989 年荣获诺贝尔奖 , 只有 7~8 年 ; 现今自然界留存的 核酶不多 ,与酶相比 ,无论在种类上和催化效率上都 相距甚远 ; 可是 ,人们可以使用比人造酶 ( 蛋白质) 更 为方便和快速的核酶体外筛选法人造核酶 , 至今已 经人造出无数自然界尚未发现的核酶 ; 从 1997 年人 造出肽基转移核酶到 2000 年提出和证实 “核糖体是 一种核酶” 这在理论上和应用上都有很深远的意 , 义 ;作为生物催化剂 , 核酶出现早于酶 ( 蛋白质 ) , 后 来让位于酶的观点 , 看来已为多数人所接受 ; 自从 1987 年 Uhlenbeck 设计出第一个核酶分子能定点切 割靶 RNA 以来 ,各种各样的核酶被设计对付各种各

作者简介 : 何红梅 ,女 ,硕士生 ; 于广利 , 男 , 教授 , 联系作者 , E2

成 ,糖醛酸中羧基的数量和分布对于此果胶物质是 水溶性还是螯合剂可溶性有很大的影响 ; 而原果胶 ,

样的疾病 , 当然 , 也被用于阻断基因表达的理论研 究 。这就是核酶的过去 22 年 。至于未来 20 年内核 酶研究 ,Cech 指出应集中在 : ( 1) 核酶和蛋白质的相 互作用与 ( 2) 核酶的结构生物学两个主要方面 [1 ] 。 参 考 文 献

[1]   Cech TR Biochem Soc Trans ,2002 ,30 :1162 — 1166 [2]   Pley HW et al . Nature , 1994 , 372 (6501) : 68 — 74 [ 3 ]  G olden BL et al . Science , 1998 , 282 : 259 — 264 [ 4 ]  Grum2T okars V. Acta Crystallization D Biol Crystallogr , 2003 , 59 : 142 — 145 [5]   Beaudry AA et al . Science , 1992 , 257 (5070) : 635 — 641 [6]   Bartel DP et al . Science , 1993 , 261 (5127) : 1411 — 1418 284 1115 [9]   Lobse PA et al . Nature , 1996 , 381 (6581) : 442 — 444 [ 10 ]   Zhang B et al . Nature , 1997 , 390 (6655) : 96 — 100 [ 11 ]   Cech TR. Science , 2000 , 269 : 878 — 879

[7]   卢忠心 . 国外医学 —— — 分子生物学分册 , 2003 , 25 (5) : 282 — [ 8 ]  K ong XD et al . Biochem Biophys Res Commun , 2002 , 292 : 1111 —

[ 12 ]     等 . 生命的化学 , 2002 , 22 (3) : 275 — 周 春 276 [ 13 ]     等 . 生命的化学 , 24 (3) : 111 — 潘 珉 113

[ 14 ]   Hoeprich S et al . Gene Ther , 2003 , 10 (15) : 1258 — 1267 [ 15 ]     冯 英等 . 生命的化学 , 2000 , 20 (4) : 184 — 185

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